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Intelligenza politica UE
Il Regolamento (UE) n. 536/2014 ha sostituito un regime frammentario basato su direttive con un'unica domanda presentata attraverso il Sistema informativo europeo per le sperimentazioni cliniche (CTIS), una valutazione coordinata condotta da uno Stato membro designato come Stato che segnala, e una decisione unica per Stato membro. Adottato nel 2014, è diventato applicabile il 31 gennaio 2022 una volta che CTIS è stato certificato pienamente funzionante.
Un portale, una valutazione coordinata, una decisione per Stato membro
Prima del Regolamento sulle sperimentazioni cliniche (CTR), il quadro delle sperimentazioni cliniche dell'UE si basava sulla Direttiva 2001/20/CE. I promotori che desideravano condurre una sperimentazione in più paesi dovevano presentare domande nazionali separate, ciascuna valutata secondo diversi calendari e requisiti. Questo mosaico scoraggiava le sperimentazioni paneuropee, gonfiava i costi e riduceva l'attrattività dell'Europa come luogo di sperimentazione rispetto agli Stati Uniti e all'Asia.
Il CTR ha sostituito questo con un modello a presentazione unica attraverso il Sistema informativo europeo per le sperimentazioni cliniche (CTIS), il portale e la banca dati gestiti dall'EMA. Un fascicolo è depositato; uno Stato membro che segnala coordina la valutazione scientifica congiunta (Parte I); ogni Stato membro interessato conduce la propria valutazione etica e nazionale (Parte II); e ogni Stato membro emette una decisione unica entro 5 giorni dalla data di rapporto. Il considerando 5 spiega la scelta deliberata di un Regolamento rispetto a una Direttiva: i promotori devono poter contare su regole identiche direttamente in tutti gli Stati membri.
Il CTR è stato adottato il 16 aprile 2014 e pubblicato nella GU L 158 il 27 maggio 2014. A differenza di un regolamento tipico, non è diventato applicabile sei mesi dopo la pubblicazione. L'articolo 82(3) ha condizionato la sua applicazione alla pubblicazione, da parte della Commissione europea, di un avviso che CTIS fosse pienamente funzionante. Tale avviso è apparso il 31 luglio 2021, suscitando l'applicazione dal 31 gennaio 2022, otto anni dopo l'adozione.
È seguito un periodo di transizione di tre anni. Dal 31 gennaio 2023, tutte le nuove domande di sperimentazione dovevano essere presentate tramite CTIS secondo il CTR. Le sperimentazioni autorizzate secondo la vecchia Direttiva prima di tale data avevano tempo fino al 31 gennaio 2025 per migrare a CTIS; dopo tale data, la vecchia Direttiva ha cessato di applicarsi completamente. Il CTR pertanto non ha completamente sostituito il vecchio regime fino a undici anni dopo la sua adozione.
Il CTR si basa su due basi giuridiche TFUE: l'articolo 114 (armonizzazione del mercato interno) e l'articolo 168(4)(c) (alti standard di qualità e sicurezza per i medicinali). Il considerando 82 sottolinea che entrambe le basi sono inseparabili: l'armonizzazione della sperimentazione serve il mercato interno dei medicinali e contemporaneamente fornisce un elevato livello di protezione della salute. La procedura legislativa ordinaria è stata applicata in tutto il processo.
Il regolamento è strutturato in 19 Capitoli su 99 articoli, sostenuti da 85 considerandi e 7 Allegati. Il Capitolo I definisce l'ambito e le definizioni. I Capitoli da II a III riguardano l'autorizzazione e le modifiche. I Capitoli da IV a XVI affrontano ogni fase della vita di una sperimentazione. I Capitoli da XIV a XV stabiliscono l'infrastruttura IT (CTIS). I Capitoli da XVII a XIX contengono la comitologia, l'abrogazione e le disposizioni transitorie e finali.
I riferimenti alla protezione dei dati nel CTR rimandano alla Direttiva 95/46/CE e al Regolamento (CE) n. 45/2001. Entrambi sono ormai superati: leggere questi riferimenti come il GDPR (Regolamento (UE) 2016/679) e il Regolamento (UE) 2018/1725.
L'iniziativa Accelerating Clinical Trials in the EU (ACT EU), lanciata dall'EMA, HMA e dalla Commissione nel 2022, è il flusso di lavoro attivo che cerca di migliorare l'attuazione del CTR in pratica. L'usabilità di CTIS è stata una preoccupazione ricorrente per l'industria dal go-live. Il CTR non fa parte del pacchetto generale di riforma dei medicinali del 2023 che mirano alla Direttiva 2001/83/CE e al Regolamento (CE) n. 726/2004; si colloca insieme a quella riforma come pilastro delle sperimentazioni cliniche.
L'ombrello dello "studio clinico": 35 definizioni nell'articolo 2 e tre categorie nidificate
L'articolo 2 fornisce 35 definizioni. In cima alla gerarchia si trova lo studio clinico (qualsiasi ricerca sull'uomo per comprendere gli effetti di un medicinale). Tre sottocategorie nidificate comportano diversi oneri normativi.
Il CTR si applica a tutte le sperimentazioni cliniche condotte interamente o parzialmente all'interno dell'UE (Art. 1). Non si applica agli studi non interventistici. Copre i medicinali sperimentali (IMP) più i medicinali ausiliari utilizzati per supportare una sperimentazione (terapia di base, agenti di provocazione, medicinali di salvataggio) ma non agendo come il prodotto sperimentale stesso.
L'articolo 90 contiene un divieto assoluto: nessuna sperimentazione di terapia genica che comporterebbe modifiche alla linea germinale. Ciò va oltre il semplice ambito nel divieto sostanziale.
Capitolo II (articoli 4-14): portale unico, valutazione coordinata, decisione unica
Il promotore presenta il fascicolo della domanda (dettagliato negli Allegati I e II) tramite CTIS. Lo Stato membro che segnala convalida la domanda entro 10 giorni, verificandone la completezza. Se il fascicolo è incompleto, il promotore ha un periodo stabilito per fornire informazioni aggiuntive; l'orologio si ferma. Una domanda convalidata fa scattare l'orologio della valutazione di 45 giorni.
La Parte I copre gli aspetti scientifici comuni a tutti gli Stati membri interessati: il rapporto beneficio-rischio del medicinale, la conformità alle BPC, l'idoneità del ricercatore, l'adeguatezza della produzione del medicinale, e la progettazione della sperimentazione. Si svolge in tre sottofasi (Art. 6(5)):
Per medicinali per terapie avanzate (ATMP) o prodotti derivati dalla biotecnologia, si applica un'ulteriore estensione di 50 giorni per la consultazione degli esperti. Le richieste di informazioni aggiuntive sospendono l'orologio; il promotore ha fino a 31 giorni per rispondere (Art. 6(7)).
Ogni Stato membro interessato valuta la Parte II in modo indipendente e parallelo alla Parte I. La Parte II copre gli aspetti nazionali ed etici: le misure di protezione dei soggetti, l'idoneità del consenso informato, la compatibilità della sperimentazione con la legge nazionale, la conformità alla protezione dei dati, e il parere del comitato etico. Un parere etico negativo fonda un rifiuto. La Parte II è anch'essa dovuta entro 45 giorni dalla convalida. Gli Stati membri possono discostarsi dalla conclusione della Parte I dello Stato membro che segnala solo per motivi specifici (Art. 8(4)): quando la sperimentazione comporterebbe un rischio inaccettabile per i soggetti nel loro territorio, o quando le condizioni del medicinale differiscono dalla valutazione della Parte I in circostanze nazionali specifiche.
Ogni Stato membro interessato emette una decisione unica entro 5 giorni dalla data di rapporto, tenendo conto sia del rapporto consolidato della Parte I che della propria conclusione della Parte II (Art. 8). Se nessuna decisione è emessa entro la scadenza, il silenzio conta come autorizzazione dello Stato membro che segnala (autorizzazione tacita secondo Art. 8(6)). La finestra di cinque giorni assicura una rapida approvazione una volta completata la valutazione sostanziale. Un'autorizzazione scade se nessun soggetto è arruolato entro 2 anni (Art. 8(9) - clausola di decadenza).
L'articolo 14 consente a un promotore di aggiungere un nuovo Stato membro interessato dopo che la sperimentazione è stata autorizzata. Il nuovo Stato membro ha 52 giorni dalla ricezione per valutare la Parte II e emettere la sua decisione. La conclusione della Parte I esistente è utilizzata direttamente; solo la valutazione nazionale/etica si svolge di nuovo. Questo è il meccanismo che consente a una sperimentazione di espandersi geograficamente dopo l'approvazione iniziale.
Capitolo III (articoli 15-24): la stessa logica coordinata applicata ai cambiamenti post-autorizzazione
Una modifica sostanziale è qualsiasi cambiamento a una sperimentazione autorizzata secondo il CTR che è probabile abbia un impatto sostanziale sulla sicurezza o i diritti dei soggetti, l'affidabilità dei dati, o la condotta della sperimentazione (Art. 15). Gli esempi includono cambiamenti all'endpoint primario, alla popolazione di soggetti, alla dose del medicinale, o al protocollo della sperimentazione. Le modifiche amministrative non sostanziali non richiedono una procedura di modifica separata.
La procedura di modifica esegue la stessa logica coordinata dell'autorizzazione iniziale, ma con tempi compressi: convalida entro 6 giorni e valutazione entro 38 giorni (articoli 17-19). Le modifiche della Parte I che interessano tutti gli Stati membri sono valutate congiuntamente; le modifiche della Parte II sono valutate da ogni Stato membro interessato.
Capitolo V (articoli 28-35): il principio cardinale che i diritti dei soggetti prevalgono su tutti gli altri interessi
L'articolo 3 stabilisce l'ancora etica cardinale: i diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti della sperimentazione devono prevalere sugli interessi della scienza e della società. Tutte le disposizioni di sicurezza applicabili devono essere rispettate, e i dati devono essere affidabili e robusti. L'articolo 28 rende operativo ciò richiedendo, prima di qualsiasi inclusione di soggetti, un parere indipendente del comitato etico, che la sperimentazione sia scientificamente valida e basata sullo stato dell'arte, che i benefici attesi superino i rischi, che il protocollo sia approvato da un professionista medico qualificato, e che l'assistenza medica del soggetto sia integrata nella sperimentazione.
Il consenso deve essere: (a) dato liberamente, (b) specifico della sperimentazione, (c) informato - basato su un'intervista preliminare con un ricercatore che fornisce informazioni nel linguaggio che il soggetto comprende, per iscritto, datato e firmato personalmente. Il documento di consenso deve coprire la natura, il significato, le implicazioni e i rischi della sperimentazione. Se diventano disponibili nuove informazioni che possono essere rilevanti, il consenso deve essere aggiornato. Nelle sperimentazioni a cluster, disposizioni semplificate sul consenso sono consentite (Art. 30) dove la metodologia lo giustifica e il comitato etico è d'accordo.
Consenso scritto dal rappresentante legalmente autorizzato (genitore o tutore). Laddove il minore sia in grado di formare un'opinione, la sua stessa opinione deve essere cercata e rispettata. Una volta che il minore raggiunge l'età legale durante la sperimentazione, il suo consenso deve essere ottenuto. La sperimentazione deve beneficiare il minore o riguardare una condizione che interessa i minori e generare conoscenze rilevanti per quella popolazione senza sperimentazione disponibile solo per adulti.
Consenso dal rappresentante legalmente autorizzato. I desideri precedentemente espressi del soggetto devono essere considerati. L'inclusione richiede che la sperimentazione non potrebbe essere condotta con soggetti in grado di dare consenso informato, la sperimentazione riguardi la condizione del soggetto, e o benefici direttamente il soggetto o genera conoscenze rilevanti per quella popolazione. Protezioni più rigorose si applicano a un soggetto che successivamente recupera capacità.
Condizioni speciali si applicano: la sperimentazione deve essere in grado di produrre beneficio diretto per la donna, il feto o il bambino, o conoscenze rilevanti senza sperimentazione alternativa disponibile. La sperimentazione non deve esporre il feto o il neonato a rischi oltre livelli accettabili. Lo stesso processo di consenso standard si applica; i rischi specifici per la gravidanza e il feto devono essere coperti nella documentazione del consenso.
Laddove la condizione pericolosa per la vita di un soggetto richieda un'azione immediata e il consenso non possa essere ottenuto dal soggetto o dal suo rappresentante prima dell'inclusione, il protocollo della sperimentazione può consentire l'inclusione d'emergenza in condizioni rigorose: l'intervento rientra nella progettazione della sperimentazione, è un'emergenza medica senza alternative disponibili, il comitato etico ha specificamente approvato la disposizione d'emergenza, il soggetto o il rappresentante è informato il prima possibile, e il consenso retrospettivo (o il suo ritiro) è ottenuto senza ritardo. Il fascicolo principale della sperimentazione deve documentare ogni inclusione d'emergenza con piena giustificazione.
Capitolo VI (articoli 36-39): notifiche e obblighi obbligatori di trasparenza
Capitolo VII (articoli 40-46): la catena di rapporto EudraVigilance
Gli eventi di sicurezza fluiscono attraverso una catena definita dal ricercatore al promotore all'EMA, con scadenze rigorose a ogni fase. Tutti i rapporti avvengono attraverso il modulo della banca dati EudraVigilance (Art. 40).
| Evento | Segnalante | Destinatario | Scadenza |
|---|---|---|---|
| Evento avverso grave (SAE) | Ricercatore | Promotore | 24 ore |
| SUSAR - fatale o pericoloso per la vita | Promotore | EMA (EudraVigilance) | 7 giorni |
| SUSAR - tutti gli altri | Promotore | EMA (EudraVigilance) | 15 giorni |
| Rapporto annuale sulla sicurezza | Promotore | Stati membri interessati + EMA | Una volta all'anno |
| Violazione grave / misura urgente di sicurezza | Promotore | Stati membri interessati via CTIS | 7 giorni |
Una Reazione avversa grave sospettata e inaspettata (SUSAR) è una reazione avversa che è inaspettata (non coerente con le informazioni di sicurezza di riferimento nel Dossier dell'Investigatore), grave (fatale, pericolosa per la vita, causare ospedalizzazione, disabilità, difetto alla nascita, o significativa dal punto di vista medico), e sospettata di essere correlata al medicinale. Il promotore deve segnalare i SUSAR all'EMA attraverso EudraVigilance indipendentemente dal fatto che la sperimentazione coinvolga più Stati membri. L'EMA inoltra i SUSAR rilevanti a tutti gli Stati membri interessati.
Capitolo VIII (articoli 47-59): buona pratica clinica, monitoraggio, fascicolo principale, violazioni gravi
L'articolo 47 richiede che tutte le sperimentazioni rispettino le BPC come stabilito nel Regolamento e nelle sue linee guida, che dovranno essere coerenti con le linee guida ICH E6 BPC. Le BPC coprono la progettazione del protocollo, il monitoraggio, il controllo, la registrazione, l'analisi e la rapporto sui dati clinici in modo che garantisca credibilità e integrità. La Commissione può aggiornare le linee guida con atto delegato.
Il sito dell'investigatore deve essere idoneo (strutture adeguate, personale qualificato, attrezzature di emergenza) prima che un soggetto sia arruolato. Il monitoraggio da parte del promotore deve essere proporzionato al rischio e alla complessità della sperimentazione.
Il promotore e l'investigatore devono ciascuno mantenere un fascicolo principale della sperimentazione clinica che documenta ogni aspetto della sperimentazione: protocollo, corrispondenza di autorizzazione, moduli di consenso, rapporti di monitoraggio, rapporti di controllo, rapporti SUSAR, e tutta la corrispondenza con i regolatori. Il fascicolo principale deve essere conservato per almeno 25 anni dopo la fine della sperimentazione. Se il promotore trasferisce la proprietà dei dati, il nuovo proprietario assume l'obbligo di archiviazione. Una traccia di audit elettronica è obbligatoria.
Se viene rilevata una violazione grave del CTR o del protocollo della sperimentazione (una deviazione che probabilmente interesserebbe significativamente la sicurezza o i diritti dei soggetti, o l'affidabilità dei dati), il promotore notifica gli Stati membri interessati entro 7 giorni tramite CTIS. Similmente, se il promotore o l'investigatore adotta una misura urgente di sicurezza - un'azione immediata per proteggere i soggetti da un rischio appena identificato - notificano gli Stati membri interessati entro 7 giorni. Le misure urgenti di sicurezza possono essere attuate prima di ricevere l'autorizzazione, ma la notifica è immediata.
Capitoli IX-X (articoli 60-70): GMP, persona qualificata, regole di etichettatura dell'Allegato VI
Ogni produttore o importatore di medicinali deve detenere un'autorizzazione di produzione/importazione dall'autorità competente dello Stato membro interessato. Una persona qualificata (PQ) - un individuo nominato che soddisfi i requisiti di educazione ed esperienza della Direttiva 2001/83/CE - deve certificare ogni lotto di medicinale come conforme alle GMP prima che sia utilizzato in una sperimentazione. La certificazione della PQ deve essere registrata in un registro accessibile all'autorità competente. I medicinali importati da paesi terzi richiedono la stessa certificazione dei lotti; un certificato GMP equivalente all'UE dal paese terzo può sostituire una re-certificazione della PQ dell'UE secondo accordi bilaterali.
Le etichette dei medicinali devono riportare informazioni specifiche stabilite nell'Allegato VI, comprese: riferimento della sperimentazione clinica, numero della sperimentazione, nome e indirizzo del promotore, codice del medicinale, numero del lotto, codice di identificazione del soggetto, via di somministrazione, forma farmaceutica, dosaggio, condizioni di conservazione, data di scadenza, e la dicitura "Solo per uso in sperimentazione clinica." I requisiti linguistici sono stabiliti dallo Stato membro; le etichette possono essere nella lingua dello Stato membro dove la sperimentazione è condotta. L'etichettatura semplificata è consentita dove il medicinale è accompagnato da un foglio illustrativo completo o da un foglio di informazioni sul prodotto.
Capitoli XI-XII (articoli 71-76): responsabilità, rappresentante legale UE, schemi nazionali di compenso
Il promotore è responsabile dell'avvio e della gestione della sperimentazione, del suo finanziamento (a meno che non delegato), dell'assicurazione della conformità alle BPC in tutti i siti, e della presentazione di tutte le notifiche richieste a CTIS. I co-promotori possono condividere le responsabilità tramite accordo scritto, nominando un promotore principale per i scopi di CTIS. Il promotore può delegare compiti specifici a un'organizzazione di ricerca a contratto (CRO) ma non può delegare la responsabilità normativa ultimo.
Un promotore stabilito al di fuori dell'UE deve designare un rappresentante legale UE stabilito in uno Stato membro. Il rappresentante è il punto di contatto UE unico per tutti i scopi normativi e di responsabilità. In alternativa per i promotori non commerciali, una persona di contatto stabilita nell'UE è sufficiente. La distinzione è importante: un rappresentante legale porta responsabilità piena; una persona di contatto no. Tutte le presentazioni CTIS da un promotore non-UE devono identificare il rappresentante o la persona di contatto.
Gli Stati membri devono assicurare sistemi adeguati di compenso per il danno correlato alla sperimentazione. Ciò può essere attuato attraverso assicurazioni, schemi di indennità, o fondi di compenso senza colpa. Per le sperimentazioni cliniche a basso rischio, Art. 76(3) consente un approccio più leggero riflettendo il rischio ridotto - i promotori non devono prendere un'assicurazione completa per sperimentazioni cliniche se la sperimentazione utilizza un medicinale autorizzato secondo la sua autorizzazione all'immissione in commercio con solo rischio aggiuntivo minimo.
Capitolo XIII (articoli 77-79): misure correttive degli Stati membri e controlli della Commissione
Le autorità competenti possono sospendere, vietare o richiedere la modifica di una sperimentazione in corso se: (a) le condizioni di autorizzazione non sono più soddisfatte; (b) vi è dubbio sulla sicurezza o validità scientifica; (c) il promotore non ha notificato le informazioni richieste; (d) si è verificata una violazione grave. La decisione deve essere comunicata al promotore tramite CTIS entro calendari definiti. Le misure protettive urgenti possono essere prese immediatamente e segnalate successivamente.
Gli Stati membri devono effettuare ispezioni nei siti di sperimentazione, nei locali del promotore e nei siti di produzione per verificare la conformità al CTR. I risultati dell'ispezione sono registrati e comunicati tramite CTIS. La Commissione può condurre controlli a livello di Unione negli Stati membri per verificare i loro sistemi di ispezione nazionali e per indagare su non conformità persistenti o sistematiche. I controlli della Commissione non sostituiscono le ispezioni degli Stati membri ma forniscono una funzione di controllo di alto livello. I risultati sono pubblicati.
Capitolo XIV (articoli 80-82): la spina dorsale IT che ha sbloccato l'intero regolamento
Il portale UE è il punto di ingresso unico per tutte le interazioni del CTR: presentazioni, convalida, valutazione, notifiche e corrispondenza tra promotori, Stati membri e EMA. Ogni sperimentazione riceve un numero di sperimentazione UE unico al momento della presentazione. Il portale coordina i flussi di lavoro paralleli della Parte I e della Parte II e marca temporale ogni azione per far rispettare le scadenze normative. Tutti i documenti presentati tramite il portale costituiscono il record ufficiale.
La banca dati UE è accessibile pubblicamente e ricercabile per numero di sperimentazione, medicinale, promotore, condizione, paese, fase e stato. Contiene: il fascicolo della domanda di sperimentazione (meno le informazioni commerciali riservate), i rapporti di valutazione, le decisioni di autorizzazione, le modifiche, le notifiche (inizio, fine, risultati), i SUSAR (aggregati anonimizzati), e le sintesi dei risultati incluse le sintesi per i profani. I dati personali del soggetto non sono mai pubblicati. La progettazione riflette l'impegno del considerando 67 che il pubblico ha il diritto di sapere quali sperimentazioni sono condotte nell'Unione.
L'articolo 82 era il meccanismo novel che differiva l'applicazione: il regolamento sarebbe diventato applicabile solo sei mesi dopo che la Commissione pubblicasse un avviso confermando che CTIS era pienamente funzionante. CTIS è stato costruito sotto la supervisione dell'EMA; i ritardi nello sviluppo, nei test e nella preparazione degli interessati hanno spinto la notifica di go-live al 31 luglio 2021, producendo la data di applicazione del 31 gennaio 2022. L'EMA ha lanciato CTIS in funzione completa in quella data. Questo meccanismo di ritardo era intenzionale: piuttosto che costringere gli Stati membri e i promotori in un sistema IT rotto, la legge ha aspettato che l'infrastruttura fosse pronta.
Capitoli XV-XVI (articoli 83-87): governance della coordinazione e recupero dei costi
Il CTAG (Art. 85) è composto dai punti di contatto nazionali designati da ogni Stato membro (Art. 83). È presieduto dalla Commissione e coordina l'applicazione del CTR in tutta l'Unione. Il mandato del CTAG copre: orientamenti sull'applicazione delle disposizioni del CTR, coordinamento dei programmi di ispezione degli Stati membri, discussione dei problemi di attuazione, e consiglio alla Commissione sugli aspetti tecnici e scientifici. Il CTAG non prende decisioni vincolanti; il suo ruolo è consultivo e coordinatore.
Gli Stati membri possono addebitare tariffe per le attività di valutazione. Il CTR richiede che la tariffa totale addebitata per sperimentazione da tutti gli Stati membri interessati è un singolo pagamento allo Stato membro che segnala, che poi distribuisce le quote. Questo previene più fatture di tariffe parallele da diversi Stati membri. La tariffa deve essere basata su principi di recupero dei costi. Gli Stati membri possono ridurre o rinunciare alle tariffe per i promotori non commerciali (accademici, non profit) e per le sperimentazioni che coinvolgono malattie rare o popolazioni pediatriche, riflettendo l'interesse di sanità pubblica in queste sperimentazioni (considerando 83).
Ogni numero principale dai 99 articoli del CTR in una tabella
| Scadenza / soglia | Valore | Articolo | Nota |
|---|---|---|---|
| Convalida della domanda | 10 giorni | Art. 5 | Lo Stato membro che segnala verifica la completezza; l'orologio si ferma se richieste informazioni aggiuntive |
| Parte I - fase di valutazione iniziale | 26 giorni | Art. 6(5) | Lo Stato membro che segnala redige il rapporto di valutazione iniziale |
| Parte I - fase di revisione coordinata | 12 giorni | Art. 6(5) | Tutti gli Stati membri interessati commentano |
| Parte I - fase di consolidamento | 7 giorni | Art. 6(5) | Rapporto finale consolidato della Parte I emesso |
| Parte I totale (standard) | 45 giorni | Art. 6(3) | Dalla convalida; +50 giorni per ATMP/biotech; +31 giorni per informazioni aggiuntive |
| Parte II totale | 45 giorni | Art. 7 | Valutazione nazionale/etica eseguita in parallelo alla Parte I |
| Decisione unica per Stato membro | 5 giorni | Art. 8 | Dalla data di rapporto; silenzio = autorizzazione tacita dallo SM che segnala |
| Aggiunta di uno Stato membro | 52 giorni | Art. 14 | Nuovo SM valuta solo Parte II; conclusione Parte I esistente si applica direttamente |
| Scadenza dell'autorizzazione (decadenza) | 2 anni | Art. 8(9) | Se nessun soggetto arruolato entro 2 anni dall'autorizzazione |
| Convalida modifica sostanziale | 6 giorni | Art. 17 | Lo Stato membro che segnala convalida il fascicolo di modifica (Allegato II) |
| Valutazione modifica sostanziale | 38 giorni | Art. 18-19 | Stessa logica coordinata Parte I + Parte II come per autorizzazione iniziale |
| Notifica di inizio della sperimentazione | 15 giorni | Art. 36(1) | Dal primo atto di arruolamento del soggetto in qualsiasi Stato membro interessato |
| Notifica di fine della sperimentazione | 15 giorni | Art. 36(4) | Dall'ultima visita relativa alla sperimentazione dell'ultimo soggetto in qualsiasi SM |
| Sintesi dei risultati (tutti gli esiti) | 1 anno | Art. 37(4) | Dalla fine globale della sperimentazione; sintesi per profani presentata insieme |
| Rapporto di studio clinico | 30 giorni | Art. 37(6) | Dopo decisione di autorizzazione all'immissione in commercio o rifiuto per il medicinale |
| SAE: ricercatore a promotore | 24 ore | Art. 42 | Evento avverso grave al sito della sperimentazione |
| SUSAR: fatale o pericoloso per la vita | 7 giorni | Art. 42 | Promotore all'EMA (EudraVigilance); follow-up entro 8 giorni aggiuntivi |
| SUSAR: tutti gli altri | 15 giorni | Art. 42 | Promotore all'EMA (EudraVigilance) |
| Notifica di violazione grave | 7 giorni | Art. 52 | Promotore agli Stati membri interessati via CTIS |
| Notifica di misura urgente di sicurezza | 7 giorni | Art. 54 | Promotore agli Stati membri interessati; misura può essere attuata prima della notifica |
| Archivio del fascicolo principale della sperimentazione clinica | 25 anni | Art. 58 | Dalla fine della sperimentazione; traccia di audit elettronica obbligatoria |
Acronimi e termini essenziali per lavorare con il CTR
Dalla direttiva precedente al completamento della transizione CTIS
Documentazione primaria per il Regolamento (UE) n. 536/2014
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