Il Regolamento ATMP

Prima del Regolamento ATMP, i prodotti di terapia genica e terapia cellulare erano valutati secondo la procedura centralizzata generale disciplinata dal Regolamento (CE) n. 726/2004 e dal codice comunitario dei medicinali (Direttiva 2001/83/CE). Le norme esistenti non erano concepite per cellule viventi, vettori virali o costrutti di ingegneria tissutale, creando incertezza giuridica per gli sviluppatori e applicazione disomogenea negli Stati membri.

Il Regolamento (CE) n. 1394/2007 ha affrontato questo problema creando una lex specialis (considerando 6): uno strato di norme su misura che si sovrappone all'acquis farmaceutico esistente ma lo prevale dove si applicano disposizioni specifiche per gli ATMP. Il Regolamento allo stesso tempo modifica la Direttiva 2001/83/CE (inserendo l'esenzione ospedaliera tramite il nuovo articolo 3(7)) e il Regolamento (CE) n. 726/2004 (aggiungendo gli ATMP all'ambito centralizzato obbligatorio e stabilendo la CAT). Questa struttura trasversale significa che comprendere pienamente il Regolamento ATMP richiede conoscenza di entrambi questi strumenti genitori.

Gli ATMP sono medicinali a base di geni, cellule o tessuti. Il loro meccanismo d'azione è fondamentalmente diverso dai medicinali a molecola piccola o dai biologici convenzionali: un prodotto di terapia genica può modificare permanentemente il DNA di un paziente; un prodotto di terapia cellulare somatica può innescare una risposta immunitaria calibrata su un tumore specifico; un prodotto di ingegneria tissutale può integrarsi e rigenerare il tessuto danneggiato nel corso di mesi o anni. Queste caratteristiche creano sfide che i modelli farmacocinetico standard non accomodano facilmente:

• I dati di efficacia a lungo termine richiedono un follow-up prolungato oltre le tempistiche di prova convenzionali
• La variazione di produzione tra lotti è intrinsecamente elevata perché si utilizzano cellule viventi
• La tracciabilità dal donatore al ricevente (e viceversa) è critica per rilevare eventi avversi tardivi
• Molti ATMP colpiscono malattie rare, rendendo strutturalmente impossibili grandi studi randomizzati
• I prodotti che combinano cellule con dispositivi medici (impalcature, matrici) attraversano due regimi normativi

Il Regolamento è stato adottato secondo l'articolo 95 TCE (ora articolo 114 TFUE), la base dell'armonizzazione del mercato interno, mediante procedura di codecisione (articolo 251 TCE). È stato sottoscritto a Strasburgo il 13 novembre 2007 dal Presidente del Parlamento europeo Hans-Gert Pottering e dal Presidente del Consiglio Mario Lobo Antunes (Presidenza portoghese). Pubblicato nella GU L 324 del 10 dicembre 2007, è entrato in vigore il 30 dicembre 2007 e si è applicato a partire dal 30 dicembre 2008, dando all'industria e alle autorità competenti un anno per prepararsi. Il Regolamento ha rilevanza SEE, quindi Norvegia, Islanda e Liechtenstein sono ugualmente vincolati.

Quando un ATMP contiene cellule o tessuti umani, tali cellule o tessuti devono essere donati, approvvigionati e controllati in conformità alla Direttiva 2004/23/CE (la Direttiva sui tessuti e le cellule). Ciò significa che la donazione deve essere volontaria e non remunerata, gli standard di qualità e sicurezza devono essere rispettati alla raccolta, e il controllo del donatore (per marcatori di malattie infettive) deve essere eseguito. Il requisito si applica sia ai prodotti autologhi (in cui il donatore e il ricevente sono la stessa persona) che ai prodotti allogenici.

L'articolo 12 aggiunge che l'etichettatura di un ATMP contenente cellule o tessuti umani deve indicare se il prodotto è autologo o allogenico. Per i prodotti autologhi, l'etichetta deve riportare "Solo per uso autologo" e includere un identificativo paziente univoco, in modo che il prodotto e il paziente possano essere sempre abbinati senza rivelare l'identità del donatore al ricevente o l'identità del ricevente a terzi.

Gli studi clinici su ATMP devono conformarsi alla Direttiva 2001/20/CE (la Direttiva sugli studi clinici, ora sostituita dal Regolamento (UE) n. 536/2014 per i nuovi studi). Il Regolamento impone che la Commissione adotti linee guida specifiche per gli ATMP sulla buona pratica clinica, tenendo conto delle specificità di questi prodotti. Queste linee guida GCP specifiche per gli ATMP affrontano questioni quali i periodi di follow-up a lungo termine, gli endpoint appropriati per le terapie a base cellulare e i progetti di prova adattati al rischio per target di malattie rare.

Gli ATMP devono essere fabbricati in conformità alla buona pratica di fabbricazione (GMP). Il Regolamento concede alla Commissione il potere di adattare le linee guida GMP esistenti o adottare linee guida GMP specifiche per gli ATMP, tenendo conto delle specificità di questi prodotti, in particolare l'uso di cellule viventi, la necessità di tracciabilità dei donatori, e le difficoltà nell'applicare approcci convenzionali di rilascio di lotto dove i lotti possono essere prodotti su base paziente-specifica. In pratica, la Commissione ha adottato documenti di orientamento tramite le linee guida della legislazione farmaceutica Eudralex Volume 4.

Quando un ATMP contiene una parte di dispositivo integrale, il componente dispositivo deve soddisfare i pertinenti requisiti essenziali della direttiva sui dispositivi medici applicabile (Direttive 90/385/CEE o 93/42/CEE, ora sostituite dai Regolamenti (UE) 2017/745 e 2017/746 per i nuovi prodotti). L'intero prodotto combinato è autorizzato tramite la rotta ATMP presso l'EMA. L'autorità competente o l'organismo notificato che ha valutato il componente dispositivo emette un parere su quella parte; la CAT prende in considerazione quel parere nella redazione del suo parere scientifico complessivo, e la CHMP approva l'autorizzazione del prodotto completo. Ciò impedisce l'arbitraggio normativo in base al quale un prodotto combinato potrebbe essere classificato come dispositivo per evitare la rotta di autorizzazione come medicinale.

Il Regolamento ATMP crea una valutazione scientifica a due stadi all'interno dell'EMA. Quando una richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio per un ATMP è presentata, il Comitato per le Terapie Avanzate (CAT) effettua la valutazione scientifica primaria. La CAT esamina i dati di qualità, sicurezza ed efficacia del fascicolo, tenendo conto delle caratteristiche specifiche degli ATMP descritte sopra. Al termine della sua valutazione, la CAT adotta un parere preliminare sulla necessità di raccomandare l'approvazione, il rigetto, o la variazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Questo parere preliminare è quindi trasmesso al Comitato per i medicinali a uso umano (CHMP). La CHMP prende in considerazione il parere preliminare della CAT e, in assenza di alcuna obiezione scientifica, ratifica quel parere preliminare nel suo parere finale entro 30 giorni. Se la CHMP ha motivi di disaccordo scientifico, viene attivato un meccanismo di consultazione tra i due comitati. Il parere CHMP finale va quindi alla Commissione europea, che prende la decisione formale di autorizzazione all'immissione in commercio secondo il Regolamento (CE) n. 726/2004. La CAT è consultata anche sulle procedure di nuovo esame.

La procedura centralizzata è obbligatoria per tutti gli ATMP in tutta l'UE. L'articolo 27 del Regolamento inserisce un nuovo punto 1a nell'Allegato del Regolamento (CE) n. 726/2004, collocando gli ATMP nell'elenco dei prodotti per i quali la procedura centralizzata è obbligatoria. Ciò impedisce il panorama approvativo frammentario che risulterebbe da richieste di autorizzazione all'immissione in commercio nazionali e garantisce condizioni di accesso uniformi negli Stati membri.

Per gli ATMP combinati, l'EMA valuta il prodotto nel suo insieme secondo la procedura di autorizzazione all'immissione in commercio ATMP. Quando un'autorità competente o un organismo notificato ha già valutato il componente dispositivo, la CAT chiede un parere da quella entità sulla conformità della parte dispositivo. La CAT tiene quindi conto di quel parere nella sua valutazione complessiva. Se nessuna valutazione di organismo notificato è stata condotta, la CAT può essa stessa valutare la parte dispositivo o richiedere che un organismo notificato effettui tale valutazione. L'obiettivo è garantire che i richiedenti non affrontino una valutazione frammentaria doppia (autorizzazione medicinale più marcatura CE dispositivo) per un prodotto veramente integrato.

Dato che gli ATMP spesso colpiscono condizioni serie o pericolose per la vita e possono essere autorizzati all'immissione in commercio sulla base di dati limitati a lungo termine, il Regolamento richiede ai titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio di stabilire e mantenere un sistema di gestione del rischio che copra le misure necessarie per mitigare i rischi identificati e potenziali. Come condizione dell'autorizzazione, la CAT e la CHMP possono richiedere al titolare di stabilire uno studio post-autorizzazione sull'efficacia (PAES) e uno studio post-autorizzazione sulla sicurezza (PASS), tracciando i pazienti per periodi che possono estendersi ben oltre i tempi di follow-up farmaceutici tipici. Le misure specifiche richieste sono stabilite nel piano di gestione del rischio allegato all'autorizzazione all'immissione in commercio.

Il titolare deve anche conformarsi ai requisiti generali di farmacovigilanza del Regolamento (CE) n. 726/2004 e della Direttiva 2001/83/CE, adattati secondo opportuno al contesto ATMP: ad esempio, la segnalazione spontanea di reazioni avverse deve tenere conto degli eventi che possono emergere anni dopo il trattamento, e i registri dei pazienti sono frequentemente utilizzati come infrastruttura di raccolta dati post-autorizzazione.

L'articolo 15 impone il requisito di tracciabilità più severo della normativa farmaceutica dell'UE. I titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio devono implementare e mantenere un sistema che garantisca che l'ATMP e le sue materie prime e materie di partenza (incluse tutte le sostanze di origine biologica) possono essere tracciate bidirezionalmente: dal prodotto al paziente che l'ha ricevuto e dal paziente al prodotto. Il sistema di tracciabilità deve essere capace di identificare ogni paziente che ha ricevuto un lotto specifico dell'ATMP e ogni ATMP ricevuto da uno specifico paziente.

Criticamente, i dati di tracciabilità devono essere conservati per un minimo di 30 anni dopo la scadenza del prodotto (articolo 15(4)). Questo periodo di conservazione eccezionalmente lungo riflette il potenziale di eventi avversi ritardati a seguito di modificazione genetica permanente o dell'integrazione cellulare di lunga durata. L'obbligo si estende ai distributori, alle istituzioni sanitarie e a qualsiasi altra parte della catena di approvvigionamento. Per i prodotti autologhi, l'identificativo paziente univoco sull'etichetta serve come ancoraggio di tracciabilità.

Qualsiasi sviluppatore, non solo le PMI, può richiedere una raccomandazione di classificazione dalla CAT per confermare se un prodotto si qualifica come ATMP e, se sì, quale tipo (terapia genica, terapia cellulare somatica, TEP o ATMP combinato). La CAT deve emettere la sua raccomandazione entro 60 giorni dalla richiesta. Questo parere pre-sviluppo fornisce agli sviluppatori certezza normativa prima di investire nel fascicolo completo e nello sviluppo di fabbricazione. Se lo sviluppatore non concorda con la classificazione della CAT, può deferire la questione alla CHMP. Il parere di classificazione non è vincolante a livello legale ai fini della successiva valutazione AIC ma fornisce una forte indicazione del percorso normativo che si applicherà.

Il Regolamento ATMP istituisce il Comitato per le Terapie Avanzate come comitato scientifico specializzato all'interno dell'EMA, uno dei sette comitati scientifici dell'agenzia. La CAT non è un organo autonomo ma è costituito secondo la struttura organizzativa dell'EMA, con il suo segretariato fornito dall'EMA e le sue procedure disciplinate dalle regole di procedura dell'EMA. La CAT ha iniziato le operazioni il 30 dicembre 2008 (la data di applicazione del Regolamento ATMP).

La composizione della CAT riflette le discipline scientifiche trasversali coinvolte negli ATMP. L'articolo 21 specifica che il comitato deve includere:

• Un membro nominato da ciascuno Stato membro, selezionato per competenza in terapia genica, terapia cellulare somatica o ingegneria tissutale
• Due membri e due supplenti nominati dal Parlamento europeo
• Due membri e due supplenti nominati dalla Commissione per rappresentare i clinici
• Due membri e due supplenti per rappresentare le associazioni dei pazienti
• Almeno due membri con competenza nei dispositivi medici (gli esperti di dispositivi sono obbligatori data la prevalenza degli ATMP combinati)

Questo disegno multidisciplinare garantisce che il comitato possa valutare vettori genici, processi di fabbricazione, biocompatibilità degli impalcature tissutali e sicurezza dei dispositivi all'interno di un'unica revisione, senza richiedere che il prodotto sia diviso tra percorsi normativi separati.

I membri della CAT sono soggetti alle stesse norme sui conflitti di interesse dei membri della CHMP, estese per catturare specificamente il settore ATMP. I membri devono annualmente dichiarare qualsiasi interesse che potrebbe influire sulla loro imparzialità, incluso nel settore biotech e nel settore dei dispositivi medici. Un membro con un interesse in conflitto non deve partecipare alla valutazione scientifica o al voto sul prodotto interessato. Le dichiarazioni sono pubblicamente accessibili sul sito web dell'EMA. Questo perimetro di conflitti di interesse più ampio riconosce che le aziende ATMP e le aziende di dispositivi medici sempre più convergono, specialmente nello spazio degli ATMP combinati.

I compiti principali della CAT sono: (a) effettuare la valutazione scientifica degli ATMP e redigere pareri per la CHMP; (b) consigliare la CHMP sulla necessità di confermare se un prodotto si qualifica come ATMP (classificazione); (c) fornire raccomandazioni scientifiche su qualsiasi questione scientifica relativa agli ATMP su richiesta della Commissione, della CHMP o di uno Stato membro; e (d) supportare lo sviluppo degli ATMP mediante pareri scientifici e lo schema di certificazione per le PMI. La CAT fornisce anche consulenza sulle misure post-autorizzazione, sui piani di gestione del rischio e sulle attività di minimizzazione del rischio per gli ATMP autorizzati.

L'esenzione ospedaliera è costantemente identificata come l'aspetto più contestato del quadro ATMP. I critici sostengono che le condizioni sono interpretate diversamente negli Stati membri, creando un mosaico normativo: alcuni organismi di regolamentazione nazionali applicano l'esenzione in modo restrittivo e richiedono frequente coinvolgimento con le autorità competenti; altri storicamente hanno consentito un uso ampio dell'esenzione per prodotti che assomigliano molto a prodotti autorizzati commercialmente, creando condizioni di accesso al mercato che bypassano la procedura centralizzata. Sviluppatori e gruppi di pazienti hanno espresso preoccupazione che l'esenzione può ridurre l'incentivo di perseguire un'AIC completa, poiché la produzione ospedaliera evita il costo considerevole e la tempistica della valutazione dell'EMA.

La riforma farmaceutica del 2023 (accordo provvisorio raggiunto l'11 dicembre 2025) dovrebbe affrontare l'esenzione ospedaliera, rendendo più stringenti le condizioni e armonizzando i requisiti di segnalazione nazionali. La riforma inoltre rivisita le norme sui prodotti combinati e l'interfaccia tra il Regolamento ATMP e i nuovi Regolamenti sui Dispositivi Medici (UE) 2017/745 e 2017/746. Il Regolamento ATMP sarà modificato come parte di questo processo. Vedi la guida della knowledge base eu_pharmaceutical_legislation_reform per lo stato attuale della riforma (come modificato).