Brubru
Intel·ligència política de la UE
El Reglament (CE) núm. 1394/2007 va crear el marc d'autorització a mida de la UE per a productes medicinals de teràpia avançada, fent que el procediment centralitzat de l'EMA sigui obligatori per a la teràpia gènica, la teràpia cel·lular somàtica i els productes amb enginyeria tissular, i establint el Comitè de Teràpies Avançades com a organisme expert especialitzat dins de l'EMA.
un lex specialis per als medicaments biològics més avançats, sobre la base del patrimoni farmacèutic de la UE
Abans del Reglament ATMP, es van avaluar els productes de teràpia gènica i de teràpia cel·lular en virtut del procediment centralitzat general regulat pel Reglament (CE) núm. 726/2004 i el codi comunitari per als medicaments (Directiva 2001/83/CE), les normes existents no estaven dissenyades per a cèl·lules vives, vectors virals o construccions de teixits dissenyats, creant inseguretat jurídica per als desenvolupadors i una aplicació desigual en tots els Estats membres.
El Reglament (CE) núm. 1394/2007 el va abordar creant un lex specialis El Reglament modifica simultàniament la Directiva 2001/83/CE (inserint l'exempció hospitalària a través del nou apartat 7 de l'article 3) i el Reglament (CE) núm. 726/2004 (afegint ATMPs a l'àmbit obligatori centralitzat i establint el CAT) Aquesta estructura transversal implica que la comprensió del Reglament ATMP requereix el coneixement de tots dos instruments progenitors.
Els ATMP són medicaments basats en gens, cèl·lules o teixits, fonamentalment diferents dels fàrmacs de molècula petita o biològics convencionals: un producte de teràpia gènica pot modificar permanentment l'ADN d'un pacient; un producte de teràpia cel·lular somàtica pot desencadenar una resposta immunitària calibrada a un tumor concret; un producte amb enginyeria tissular pot integrar i regenerar el teixit danyat durant mesos o anys; aquestes característiques creen reptes que els models farmacocinètics estàndard no s'adapten fàcilment:
El Reglament va ser adoptat en Article 95 del CE (ara article 114 del TFUE), la base d'aproximació del mercat interior, per procediment de codecisió (article 251 del CET), es va signar a Estrasburg 13 de novembre de 2007 del President del Parlament Europeu, Hans-Gert Pottering, i del President del Consell, Mario Lobo Antunes, publicat a OJ L 324 el 10 de desembre de 2007, va entrar en vigor el 30 de desembre de 2007 i aplicat a partir del 30 de desembre de 2008El Reglament té rellevància EEE, per la qual cosa Noruega, Islàndia i Liechtenstein també estan vinculats.
Capítol I, Article 2: matèria i definicions
Una cèl·lula o teixit és enginyer si compleix algun dels dos criteris: (a) ha patit manipulació substancial, o (b) no està destinat a ser utilitzat per a la mateixa funció essencial en el destinatari que en el donant. Annex I del Reglament enumera les manipulacions que es consideren no substancial I, per tant, no desencadenen la definició TEP: tall, trituració, conformació, centrifugació, remull en solucions antibiòtiques o antimicrobianes, esterilització, irradiació, separació cel·lular, concentració o purificació, filtratge, liofilització, congelació, criopreservació i vitrificació. Aquesta llista és la frontera crítica entre un producte tissular convencional (regulat a nivell nacional segons la Directiva 2004/23/CE) i un TEP que requereix el procediment centralitzat ATMP complet.
La jerarquia de classificació importa quan un producte podria caure sota més d'un tipus: un producte amb cèl·lules viables (incloent TEPs) el mode principal d'acció del qual és farmacològic, immunològic o metabòlic es classifica en aquesta acció principal; la classificació TEP té prioritat sobre la classificació de cèl·lules somàtiques; la classificació de teràpia gènica té prioritat sobre tots dos.
Capítol II, Articles 3 a 7: qualitat, donació, GCP, GMP i requeriments del dispositiu
Quan un ATMP conté cèl·lules o teixits humans, aquestes cèl·lules o teixits han de ser donats, procurats i provats d'acord amb Directiva 2004/23/CE (Directiva Teixits i Cèl·lules), és a dir, la donació ha de ser voluntària i no remunerada, s'han de complir les normes de qualitat i seguretat en la recollida, i s'han de realitzar proves de donants (per a marcadors de malalties infeccioses), tant per a productes autòlegs (on el donant i el receptor són la mateixa persona) com per a productes al·logènics.
L'article 12 afegeix que l'etiquetatge d'un ATMP que contingui cèl·lules o teixits humans ha d'indicar si el producte és autòleg o al·logènic. Per als productes autòlegs, l'etiqueta ha d'indicar "només per a ús autòleg" i incloure un identificador de pacient únic, de manera que el producte i el pacient sempre es poden aparellar sense revelar la identitat del donant al receptor o la identitat del receptor a un tercer.
Els assajos clínics d'ATMP han de complir amb Directiva 2001/20/CE El Reglament estableix que la Comissió adoptarà directrius específiques per als ATMP sobre bones pràctiques clíniques, tenint en compte les especificitats d'aquests productes, que aborden qüestions com els períodes de seguiment a llarg termini, els punts finals apropiats per a les teràpies basades en cèl·lules i els dissenys d'assaigs adaptats al risc per a objectius de malalties rares.
El Reglament atorga a la Comissió la facultat d'adaptar les directrius GMP existents o adoptar directrius GMP específiques, tenint en compte les especificitats d'aquests productes, en particular l'ús de cèl·lules vives, la necessitat de traçabilitat dels donants i les dificultats per a aplicar enfocaments convencionals d'alliberament per lots en els quals es puguin produir lots sobre una base específica per al pacient.
On un ATMP conté una part integral del dispositiu, el component del dispositiu ha de complir amb la pertinent requisits imprescindibles De la directiva mèdica aplicable (Directives 90/385/CEE o 93/42/CEE, ara aprovada pel Reglament (UE) 2017/745 i 2017/746 per a nous productes). Tot el producte combinat està autoritzat a través de la ruta ATMP a través de l'EMA. L'autoritat competent o organisme notificat que ha avaluat el component del dispositiu emet una opinió per aquesta part; el CAT té en compte aquesta opinió a l'hora d'elaborar la seva opinió científica general, i el CHMP dona suport a l'autorització completa del producte, evitant així l'arbitratge regulador pel qual un producte combinat podria classificar-se com a dispositiu per evitar la ruta del medicament MA.
Capítol III, Articles 8 a 9: CAT avalua, CHMP aprova
El Reglament ATMP crea una avaluació científica en dues fases dins de l'EMA. Quan es presenta una sol·licitud d'autorització de màrqueting d'un ATMP, la Comitè de Teràpies Avançades (CAT) El CAT examina les dades de qualitat, seguretat i eficàcia del dossier, tenint en compte les característiques específiques dels ATMP descrits anteriorment, i al final de la seva avaluació, el CAT adopta una projecte d'opinió sobre si recomanar la concessió, la denegació o la variació de l'autorització de comercialització.
Aquest projecte d'opinió es transmet a Comitè de Medicaments d'Ús Humà (CHMP)El CHMP té en compte el projecte d'opinió del CAT, i en absència d'objecció científica, ratifica aquest projecte d'opinió en el termini de 30 dies; si el CHMP té motius de desacord científic, s'activa un mecanisme de consulta entre els dos comitès; el dictamen final CHMP va a la Comissió Europea, que pren la decisió formal d'autorització de comercialització en virtut del Reglament (CE) núm. 726/2004; el CAT també és consultat sobre els procediments de revisió.
El procediment centralitzat és obligatori En l'article 27 del Reglament s'insereix un nou punt 1a en l'Annex del Reglament (CE) núm. 726/2004, col·locant als ATMPs en la llista de productes per als quals el procediment centralitzat és obligatori, la qual cosa impedeix el panorama d'aprovació fragmentat que resultaria de les sol·licituds nacionals d'autorització de comercialització i garanteix unes condicions d'accés uniformes en tots els Estats membres.
En el cas dels ATMP combinats, l'EMA avalua el producte en el seu conjunt sota el procediment ATMP MA. Quan una autoritat competent o un organisme notificat ja ha avaluat el component del dispositiu, el CAT sol·licita una opinió d'aquest organisme sobre la conformitat de la part del dispositiu. El CAT té en compte aquesta opinió en la seva avaluació general. Si no s'ha realitzat cap avaluació del cos notificat, el CAT pot avaluar la part del dispositiu o sol·licitar que un organisme notificat realitzi aquesta avaluació. L'objectiu és assegurar que els sol·licitants no s'enfronten a una avaluació fragmentada de doble via (avaluació mèdica MA més marcatge CE del dispositiu) per a un producte veritablement integrat.
Capítol IV, Articles 10 a 13 i annexos II a IV
Els annexos II, III i IV del Reglament estableixen la informació específica que ha d'aparèixer en el resum de les característiques del producte (SmPC), l'etiquetatge (envasos exteriors i interiors) i el fulletó de l'envàs per als ATMP, adaptant els requisits farmacèutics estàndard de la Directiva 2001/83/CE per reflectir les característiques específiques de l'ATMP: l'origen cel·lular o genètic de la substància activa, les condicions d'emmagatzematge crítiques per a les cèl·lules viables (temperatures de criopreservació, finestres de transport) i els requisits de gestió de riscos rellevants per al seguiment a llarg termini.
L'etiquetatge ha d'indicar la informació de traçabilitat de manera que permeti vincular el producte i el pacient de manera bidireccional, sense identificar el donant al receptor o al receptor a cap tercer, i la Comissió pot adaptar els annexos II, III i IV mitjançant acte delegat per mantenir-los alineats amb el progrés científic (Art 24).
El Reglament estableix un equilibri acurat entre els drets dels pacients i l'anonimat dels donants. El pacient que hagi rebut un ATMP té dret a saber si el producte contenia o derivava de cèl·lules d'origen humà, mentre que la identitat del donant específic ha de romandre confidencial. El titular de l'autorització de comercialització ha de mantenir un sistema que permeti facilitar aquesta informació a qualsevol pacient sota petició, en un llenguatge accessible a un no especialista.
Per als productes autòlegs, l'obligació d'etiquetar amb "només per a ús autòleg" i un identificador de pacient únic (Art 12) serveix a la doble funció d'assegurar que el pacient adequat rebi les seves pròpies cèl·lules i proporcionar un punt d'ancoratge per a les investigacions de traçabilitat si un esdeveniment advers es produeix anys després del tractament.
Capítol V, Articles 14 a 15: seguiment de l'eficàcia, gestió de riscos i retenció de dades a 30 anys
Atès que els ATMP sovint es dirigeixen a condicions greus o mortals i se'ls pot concedir l'autorització de comercialització sobre la base de dades limitades a llarg termini, el Reglament requereix que els titulars d'autorització de comercialització estableixin i mantinguin un sistema de gestió del risc Com a condició de l'autorització, el CAT i el CHMP poden requerir que el titular estableixi un estudi d'eficàcia postautorització (PAES) i un estudi de seguretat postautorització (PASS), de seguiment dels pacients per períodes que poden estendre's molt més enllà dels períodes de seguiment farmacèutic típics, les mesures específiques que es requereixen es recullen en el pla de gestió de riscos annex a l'autorització de comercialització.
El titular també ha de complir amb els requisits generals de farmacovigilància del Reglament (CE) núm. 726/2004 i la Directiva 2001/83/CE, adaptats segons el context ATMP: per exemple, els informes espontanis de reacció adversa han de tenir en compte els esdeveniments que poden sorgir anys després del tractament, i els registres de pacients s'utilitzen amb freqüència com a infraestructura de recollida de dades postautorització.
L'article 15 imposa el requisit més estricte de traçabilitat en la legislació farmacèutica de la UE. Els titulars d'autorització de màrqueting han d'implementar i mantenir un sistema que garanteixi que el ATMP i les seves matèries primeres i materials de partida (incloses totes les substàncies d'origen biològic) es puguin rastrejar de manera bidireccional: des de producte al pacient qui la va rebre i de el pacient torna al producte. El sistema de traçabilitat ha de ser capaç d'identificar a tots els pacients que van rebre un lot o lot específic de l'ATMP, i cada ATMP rebut per un pacient concret.
Críticament, les dades de traçabilitat s'han de conservar per a mínim de 30 anys Aquest període de retenció excepcionalment llarg reflecteix el potencial d'esdeveniments adversos retardats després d'una modificació genètica permanent o un empelt cel·lular de llarga durada. L'obligació s'estén als distribuïdors, institucions sanitàries i qualsevol altra part de la cadena de subministrament. Per als productes autòlegs, l'identificador únic del pacient de l'etiqueta serveix d'ancoratge de traçabilitat.
Capítol VI, Articles 16 a 19: assessorament científic, classificació, certificació i reducció de taxes del MA (modificat pel Reg 2024/568)
| Incentiu | Article | Beneficiari | Reducció / benefici |
|---|---|---|---|
| Reducció de taxes d'assessorament científic | Art 16(2) | PIME | 90% reducció de tarifes |
| Reducció de taxes d'assessorament científic | Art 16(2) | Altres sol·licitants | 65% reducció de tarifes |
| Recomanació de classificació ATMP | Art 17 | Qualsevol desenvolupador | L'opinió del GAT 60 dies de sol·licitud |
| Certificació de dades de qualitat / no clíniques | Art 18 | PIME | EMA certifica paquets parcials de dades de dossier |
| Reducció de la quota MA | Art 19 | Hospitals / Pimes (interès públic-salut) | 50% Reducció de la quota MA |
L'import específic de les taxes que els articles 16(2) i 19 sobre la referència creuada es van establir originalment en el Reglament (CE) núm. 297/95, que ha estat reemplaçat per Reglament (UE) 2024/568, que estableix l'estructura actual de taxes de l'EMA per a aplicacions de procediment centralitzat, inclosos els ATMP. Les reduccions percentuals del Reglament de l'ATMP es mantenen sense canvis; només les taxes base subjacents de les quals es calculen aquestes reduccions s'actualitzen en el Reglament de tarifes. Quan es calculen quantitats reals d'incentius de l'ATMP, els desenvolupadors han de consultar el calendari de tarifes actual sota el Reg 2024/568.
Qualsevol desenvolupador, no només pimes, pot sol·licitar una recomanació de classificació al CAT per confirmar si un producte es qualifica com ATMP i, si és així, quin tipus (teràpia de gènere, teràpia cel·lular somàtica, TEP, o ATMP combinat). El CAT ha d'emetre la seva recomanació dins 60 dies Aquesta opinió de pre-desenvolupament dona als desenvolupadors seguretat reguladora abans d'invertir en el dossier complet i desenvolupament de fabricació. Si el desenvolupador no està d'acord amb la classificació del CAT, pot remetre l'assumpte al CHMP. L'opinió de classificació no és jurídicament vinculant a l'efecte de la posterior avaluació del MA però proporciona una forta indicació de la via reguladora que s'aplicarà.
Capítol VII, Articles 20 a 23: establiment, composició, independència, tasques
El Reglament ATMP estableix el Comitè de Teràpies Avançades com a Comitè científic especialitzat dins de l'EMAEl CAT no és un organisme independent, sinó que està constituït per l'estructura organitzativa de l'EMA, amb la seva secretaria a càrrec de l'EMA i els seus procediments regulats per les normes de procediment de l'EMA. El CAT va començar a operar el 30 de desembre de 2008 (data d'aplicació del Reglament ATMP).
La composició del CAT reflecteix les disciplines científiques transversals implicades en els ATMP. L'article 21 especifica que el comitè ha d'incloure:
Aquest disseny multidisciplinari garanteix que el comitè pugui avaluar vectors genètics, processos de fabricació, biocompatibilitat de bastides de teixits i seguretat del dispositiu dins d'una única revisió, sense requerir que el producte es divideixi entre pistes reguladores separades.
Els membres del CAT estan subjectes a les mateixes normes de conflicte d'interessos que els membres del CHMP, esteses per capturar específicament el sector ATMP. Els membres han de declarar anualment qualsevol interès que pugui afectar la seva imparcialitat, fins i tot en el sector biotecnològic i sector mèdic-dispositiu. Un membre amb un interès en conflicte no ha de participar en l'avaluació científica o la votació del producte en qüestió. Les declaracions són accessibles públicament a la pàgina web de l'EMA. Aquest perímetre de conflicte d'interessos més ampli reconeix que les empreses ATMP i les empreses de dispositius mèdics convergeixen cada vegada més, especialment en l'espai combinat ATMP.
Les tasques principals del CAT són: (a) dur a terme l'avaluació científica dels ATMP i redactar dictàmens per al CHMP; (b) assessorar el CHMP sobre si un producte està qualificat com a ATMP (classificació); (c) proporcionar recomanacions científiques sobre qualsevol assumpte científic relacionat amb els ATMP a petició de la Comissió, el CHMP o un Estat membre; i (d) donar suport al desenvolupament dels ATMP a través de l'assessorament científic i el sistema de certificació per a les pimes; i (d) assessorar sobre mesures postautorització, plans de gestió de riscos i activitats de minimització de riscos per als ATMP autoritzats.
L'apartat 2 de l'article 28: inclusió de l'apartat 7 de l'article 3 en la Directiva 2001/83/CE - la característica més debatuda del marc
L'apartat 2 de l'article 28 del Reglament ATMP introdueix un nou apartat 7 de l'article 3 en la Directiva 2001/83/CE. Aquesta disposició crea un exempció nacional del requisit d'obtenir una autorització de comercialització EMA, sempre que tots quatre de les següents condicions es compleixen simultàniament:
Els Estats membres han de garantir que la traçabilitat nacional, la farmacovigilància i les normes de qualitat siguin equivalents al règim de la UE, però els requisits nacionals precisos varien.
Els crítics sostenen que les condicions s'interpreten de manera diferent en tots els Estats membres, creant un mosaic regulador: alguns reguladors nacionals apliquen l'exempció de manera estreta i requereixen un compromís freqüent amb les autoritats competents; altres han permès històricament un ús ampli de l'exempció per a productes que s'assemblen estretament als productes autoritzats comercialment, creant condicions d'accés al mercat que eviten el procediment centralitzat.
El Reforma farmacèutica 2023 S'espera que l'acord provisional assolit l'11 de desembre de 2025 abordi l'exempció hospitalària, estrenyent les condicions i harmonitzant els requisits nacionals d'informació. La reforma també revisa les normes de producte combinat i la interfície entre el Reglament ATMP i el nou Reglament de dispositius mèdics (UE) 2017/745 i 2017/746. El Reglament ATMP es modificarà com a part d'aquest procés. Vegeu el eu_pharmaceutical_legislation_reform Guia de coneixement per a l'estat actual de la reforma (tal com s'ha modificat).
Números i mecanismes clau del Reglament (CE) núm. 1394/2007
| Tema | Detall | Article / Annex |
|---|---|---|
| Estructura | 31 considerants, 30 articles en 8 capítols, 4 annexos | n/a |
| Data de l'aplicació | 30 de desembre de 2008 (un any després de la publicació OJ) | Art 30 |
| Tipus ATMP | Teràpia gènica, teràpia cel·lular somàtica, producte amb enginyeria de teixits, ATMP combinat | Art 2 |
| Procediment centralitzat | Obligatori per a tots els ATMP (insereix el punt 1a en l'Annex del Reglament 726/2004) | Art 27 |
| Cadena d'avaluació | CAT esborranys d'opinió; CHMP ratifica en un termini de 30 dies; la Comissió concedeix MA | Art 8 |
| Retenció de la traçabilitat | Mínim 30 anys després de la data de caducitat del producte | Art 15(4) |
| Recomanació de classificació | Emissió CAT dins dels 60 dies següents a la sol·licitud | Art 17 |
| Quota d'assessorament científic (PIME) | Reducció del 90% | Art 16(2) |
| Quota d'assessorament científic (altres) | Reducció del 65% | Art 16(2) |
| Reducció de la quota MA | 50% per a hospitals / pimes amb especial interès públic-salut | Art 19 |
| Experts en dispositius CAT | Com a mínim 2 membres amb experiència en medicina | Art 21(2) |
| Donació / contractació | Cèl·lules humanes / teixits: complir amb Dir 2004/23/EC | Art 3 |
| Exempció hospitalària | No rutina; el mateix MS; hospital sota responsabilitat exclusiva del metge; pacient individual | Art 28(2) |
| Transicional (ATMPs no TEP) | Ja en mercat: complir el 30 de desembre de 2011 | Art 29 |
| Transició (TEPs) | Ja en mercat: complir el 30 de desembre de 2012 | Art 29 |
| Reglament de tarifes | Taxes ara en virtut del Reg (UE) 2024/568 (reemplaçant el Reg 297/95) | Arts 16, 19 (en la seva versió modificada) |
Termes clau en el marc regulador ATMP
Del lex specialis 2007 a la reforma farmacèutica 2023 i més enllà
Documentació primària del Reglament (CE) núm. 1394/2007
Sis eines per analitzar, rastrejar i treballar amb la legislació de medicaments de teràpia avançada
Prova gratuïta de 14 dies. No cal targeta.
Inicia una prova gratuïta