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Il Regolamento (CE) n. 1901/2006 ha posto fine a decenni di prescrizioni off-label per bambini creando un compromesso tra obblighi e incentivi: ogni nuovo medicinale deve essere studiato nei bambini mediante un Piano di investigazione pediatrica, e le aziende ottengono un'estensione brevettuale di sei mesi in cambio. Applicato dal 26 luglio 2008.
le sole forze di mercato si sono rivelate insufficienti -- il compromesso tra obblighi e incentivi che ha trasformato la medicina pediatrica
Prima che il Regolamento pediatrico entrasse in applicazione nel 2008, i bambini in tutta Europa erano regolarmente trattati con medicinali che non erano mai stati testati su di loro. Il considerando 2 del Regolamento è esplicito: "le sole forze di mercato si sono rivelate insufficienti" per incentivare le aziende farmaceutiche a sviluppare e testare medicinali specifici per i pazienti pediatrici. Le aziende avevano pochi motivi commerciali per condurre studi clinici nei bambini; gli adulti rappresentavano un mercato più grande e più semplice. Il risultato era che i medici prescriventi erano costretti a estrapolare i dosaggi dai dati negli adulti, utilizzare formulazioni non autorizzate o fare affidamento su medicinali sviluppati decenni prima.
La risposta del Regolamento non era di regolamentare solo mediante il divieto, ma di creare un sistema di obblighi abbinati a incentivi (considerando 6): ogni azienda che cerca un'autorizzazione all'immissione in commercio per un nuovo medicinale deve includere i risultati degli studi pediatrici oppure una deroga o un rinvio concesso. In cambio, il completamento del programma di ricerca pediatrica concordato consente un incentivo commercialmente significativo in termini di durata del brevetto.
Il Regolamento si basa sull'articolo 95 TCE (mercato interno, equivalente all'articolo 114 TFUE dopo Lisbona), adottato secondo il procedimento di codecisione dell'articolo 251 TCE. È stato adottato a Strasburgo il 12 dicembre 2006, firmato dal Presidente del PE Josep Borrell Fontelles e dal Presidente del Consiglio Mauri Pekkarinen (Presidenza finlandese), e pubblicato in GU L 378 il 27 dicembre 2006. È entrato in vigore il trentesimo giorno dopo la pubblicazione, con l'obbligo centrale di autorizzazione all'immissione in commercio (articolo 7) applicato dal 26 luglio 2008 e l'obbligo per i prodotti esistenti (articolo 8) dal 26 gennaio 2009.
Il Regolamento ha modificato quattro strumenti contemporaneamente: il Regolamento SPC (CEE) n. 1768/92 (successivamente codificato come Regolamento (CE) n. 469/2009), la Direttiva 2001/20/CE sugli studi clinici, il Codice comunitario sui medicinali per uso umano (Direttiva 2001/83/CE), e il Regolamento EMA (CE) n. 726/2004.
Il Regolamento è citato qui come adottato nel 2006. Sviluppi chiave dopo l'adozione:
I sette pilastri del Regolamento: dall'istituzione del PDCO agli incentivi sui brevetti
Articoli 1-6: istituzione della Commissione pediatrica all'interno dell'EMA entro il 26 luglio 2007
Il Regolamento si applica ai bambini dalla nascita ai 18 anni. L'ampiezza di questa definizione è deliberata: copre neonati, infanti, bambini piccoli, bambini e adolescenti, riconoscendo che ogni sottogruppo può richiedere formulazioni diverse, schemi di dosaggio e studi farmacocenetici diversi. Il Piano di investigazione pediatrica deve specificare quali sottoinsiemi pediatrici sono coperti e con quali metodi.
Un Piano di investigazione pediatrica (PIP) è un programma di R&S che specifica i tempi e le misure proposte per generare dati sull'uso di un medicinale nella popolazione pediatrica, inclusi i sottoinsiemi di età da studiare, il lavoro di formulazione richiesto, i pertinenti endpoint clinici, e il programma di studi concordato con il PDCO. Un PIP può anche includere una richiesta di rinvio o una deroga per uno o più sottoinsiemi.
Il Regolamento istituisce la Commissione pediatrica (PDCO) all'interno dell'Agenzia europea dei medicinali (EMA) entro il 26 luglio 2007 (articolo 3). La sua composizione è stabilita dall'articolo 4: cinque membri nominati tra i membri e i supplenti della Commissione per i medicinali per uso umano (CHMP), un membro per ogni Stato membro non altrimenti rappresentato, tre rappresentanti di organizzazioni di professionisti della sanità, e tre rappresentanti di associazioni di pazienti per medicinali pediatrici -- rendendola esplicitamente multistakeholder.
I compiti del PDCO (articolo 6) includono: valutazione delle domande di PIP e concessione o rifiuto dell'accordo; concessione di deroghe (specifiche del prodotto e a livello di classe); concessione di rinvii; verifica della conformità ai PIP concordati; fornitura di consulenza scientifica gratuita (articolo 26); e mantenimento e aggiornamento dell'inventario dei bisogni terapeutici (articolo 43). I pareri del PDCO sono adottati entro 60 giorni dal ricevimento di una domanda valida (articoli 13, 17), con ulteriori 60 giorni se vengono richieste modifiche e una procedura di riesamino di 30 giorni (articolo 25). Le valutazioni del PDCO -- PIP, deroghe, rinvii, verifiche della conformità -- sono gratuite (articolo 47).
Articoli 7-26: l'obbligo, le deroghe, il Piano di investigazione pediatrica, i rinvii, la conformità e la consulenza scientifica gratuita
L'articolo 7 crea l'obbligo centrale: una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio per un nuovo medicinale deve includere, come componente della domanda, uno dei seguenti:
L'articolo 8 estende l'obbligo alle domande di nuove indicazioni, forme farmaceutiche e vie di somministrazione di medicinali ancora coperti da un certificato di protezione supplementare o da un brevetto idoneo per un certificato di protezione supplementare. Ciò significa che anche un medicinale già autorizzato che cerca un'indicazione aggiuntiva deve seguire il processo PIP se dispone ancora di protezione brevettuale.
L'articolo 9 specifica le esenzioni: l'obbligo NON si applica ai medicinali generici, ai prodotti biosimilari, ai prodotti di uso consolidato, ai medicinali omeopatici o ai medicinali vegetali.
Il PDCO può concedere una deroga, esentando un prodotto dall'obbligo PIP, quando la condizione per cui è destinato non si verifica nei bambini (malattia solo negli adulti), oppure quando il prodotto è probabile che sia inefficace o non sicuro nei bambini, oppure quando il prodotto non rappresenta un beneficio terapeutico significativo rispetto ai trattamenti esistenti per i bambini. Le deroghe possono essere specifiche del prodotto o a livello di classe (articolo 11).
Se una deroga viene revocata -- perché emerge una nuova prova che il prodotto potrebbe essere utilizzato nei bambini -- il titolare ha un periodo di grazia di 36 mesi prima che l'obbligo si applichi di nuovo (articolo 14(3)).
Un rinvio rinvia l'inizio o il completamento degli studi pediatrici a un momento successivo al completamento dell'autorizzazione negli adulti. Il suo scopo è garantire che la ricerca nei bambini non sia ritardata semplicemente perché gli studi negli adulti sono ancora in corso -- separa la cronologia della ricerca pediatrica da quella degli adulti senza bloccare l'autorizzazione negli adulti. I rinvii sono concessi dal PDCO sulla base del PIP concordato.
Il PIP stesso deve essere presentato non oltre il completamento degli studi farmacocenetici negli adulti (articolo 16), e le procedure di modifica del PIP sono stabilite nell'articolo 22.
Al momento della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, l'EMA o l'autorità competente verifica se il PIP concordato è stato rispettato. La non conformità significa che la domanda non può procedere finché non viene stabilita la conformità (articolo 23). Qualora la non conformità sia individuata dopo l'autorizzazione, al titolare è data l'opportunità di rimediare, in caso contrario gli Stati membri devono imporre sanzioni proporzionate (articolo 49). La consulenza scientifica sulla progettazione dei PIP è gratuita per i richiedenti (articolo 26), riflettendo l'intento del Regolamento di abbassare la barriera alla ricerca pediatrica.
Articoli 27-32: PUMA per i prodotti off-patent e il simbolo di etichettatura
La PUMA (articolo 2(4)) è un'autorizzazione all'immissione in commercio dedicata per medicinali off-patent sviluppati esclusivamente per uso pediatrico. Colma il vuoto lasciato dall'obbligo principale, che si applica solo ai nuovi prodotti e ai prodotti protetti da brevetto: senza la PUMA, i generici off-patent non avrebbero alcun incentivo a investire nello sviluppo pediatrico.
Una PUMA può conservare lo stesso nome commerciale della versione per adulti del prodotto (articolo 30(4)), riducendo la confusione causata dall'uso di un nome completamente diverso per quella che è essenzialmente la stessa sostanza attiva in una formulazione pediatrica. La PUMA ottiene la protezione dei dati e di commercializzazione dell'articolo 14(11) del Regolamento (CE) n. 726/2004 (il quadro di esclusività "8+2+1" applicabile ai prodotti autorizzati per procedura centralizzata), fornendo un incentivo commerciale significativo per lo sviluppo off-patent (articolo 38 -- vedi Titolo V qui sotto).
L'articolo 32 richiedeva alla Commissione di studiare la fattibilità di un simbolo riconoscibile da apporre sull'etichetta dei medicinali che hanno indicazioni pediatriche o sono adatti per uso pediatrico, e di adottare misure di attuazione se fosse trovato un simbolo adatto.
Nel 2008 la Commissione ha concluso che nessun simbolo poteva essere progettato in modo da essere sufficientemente chiaro e non fuorviante in tutta la diversità linguistica e normativa dell'UE. L'obbligo di etichettatura con simbolo è quindi diventato inoperante in pratica, e nessun simbolo pediatrico è mai stato introdotto nell'etichettatura dei medicinali UE. Ciò è segnalato qui come una segnalazione dello stato attuale.
Gli articoli 27-29 regolano il modo in cui gli studi pediatrici e i risultati del PIP si inseriscono nelle varie procedure UE di autorizzazione all'immissione in commercio: la procedura centralizzata secondo il Regolamento (CE) n. 726/2004, la procedura di mutuo riconoscimento, la procedura decentralizzata e le procedure nazionali. La CHMP valuta i dati pediatrici come parte della sua valutazione secondo la procedura centralizzata; per le procedure nazionali, l'autorità competente dello Stato membro di riferimento svolge la stessa funzione. La regola chiave è che la verifica della conformità al PIP è un prerequisito per l'autorizzazione stessa, non un supplemento facoltativo.
Articoli 33-35: l'obbligo di commercializzazione di 2 anni, la farmacovigilanza e la continuità di fornitura
Una volta che un'indicazione pediatrica è autorizzata per un medicinale già in commercio, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve immetterlo sul mercato entro 2 anni in tutti gli Stati membri dove la versione per adulti è autorizzata. Ciò previene che le aziende completino gli studi PIP, ottengano l'incentivo brevettuale, e poi semplicemente non mettano a disposizione il prodotto pediatrico. Colma il divario tra l'autorizzazione su carta e l'accesso effettivo al mercato per i bambini.
I titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio che includono indicazioni pediatriche devono garantire che i loro sistemi di farmacovigilanza coprano l'uso pediatrico del prodotto, incluso il piano di gestione del rischio. Le relazioni periodiche di sicurezza devono affrontare specificamente gli esiti pediatrici. Ciò garantisce che il monitoraggio della sicurezza non si fermi una volta che gli studi PIP sono completati e l'incentivo è ottenuto.
Se un titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio che possiede un'indicazione pediatrica desidera ritirarsi dal mercato, deve notificare all'autorità competente almeno un anno prima del ritiro. L'autorità competente può trasferire l'autorizzazione a una terza parte disposta a mantenere la fornitura, per garantire la continuità dell'accesso a un medicinale che i bambini potrebbero dipendere.
Articoli 36-40: i tre incentivi sui brevetti e le loro condizioni
Tutti e tre gli incentivi sono subordinati al completamento del PIP concordato (non semplicemente l'avvio) e all'assicurazione che i risultati degli studi pediatrici siano riflessi nel prodotto autorizzato. L'estensione SPC (incentivo 1) inoltre richiede che il prodotto sia autorizzato in tutti gli Stati membri prima che il certificato possa essere esteso. Nessun incentivo è disponibile per un prodotto che ha ottenuto una deroga sul motivo che il medicinale è irrilevante per i bambini.
Oltre ai tre incentivi sui brevetti, il Regolamento prevede finanziamenti per la ricerca comunitaria e incentivi per gli studi su medicinali off-patent esistenti che non si qualificano per una PUMA (articolo 40), al fine di affrontare i bisogni terapeutici dei bambini dove gli incentivi commerciali sono assenti. Ciò riconosce che l'obbligo PIP e gli incentivi sui brevetti risolvono il problema per i prodotti nuovi e protetti da brevetto ma lasciano un divario residuo per le molecole più vecchie e generiche dove esiste un autentico bisogno medico pediatrico non soddisfatto.
Articoli 41-46: la base di dati sugli studi clinici pediatrici, l'inventario dei bisogni terapeutici e Enpr-EMA
L'EMA mantiene una base di dati europea pubblicamente accessibile degli studi clinici pediatrici, inclusi gli studi condotti secondo PIP e studi solo pediatrici indipendentemente dal fatto che risultino in un'autorizzazione all'immissione in commercio. Questo obbligo di trasparenza garantisce che la ricerca effettivamente condotta sui bambini sia registrata e accessibile, riducendo la duplicazione e supportando la condivisione dei dati tra i ricercatori.
Il PDCO mantiene un inventario dei bisogni terapeutici esistenti della popolazione pediatrica, elencando le aree in cui la ricerca è più necessaria. Questo inventario è pubblicamente disponibile e regolarmente aggiornato. Serve come documento di pianificazione sia per le priorità di finanziamento della ricerca della Commissione che per le aziende che decidono dove investire nello sviluppo PIP. Le aree di elevato bisogno non soddisfatto identificate nell'inventario includono l'oncologia pediatrica e l'assistenza intensiva neonatale.
L'articolo 44 istituisce la Rete europea di ricerca pediatrica presso l'EMA, ora nota come Enpr-EMA. Questa rete connette i centri accademici di ricerca clinica pediatrica, le reti nazionali e altri organismi esperti in tutta l'Europa, consentendo studi multicentrici pediatrici, la condivisione di dati di riferimento e il raggruppamento dell'esperienza degli investigatori. Enpr-EMA gioca un ruolo chiave nel rendere i PIP realizzabili, in particolare per le condizioni pediatriche rare dove nessun singolo centro può reclutare autonomamente un numero sufficiente di pazienti.
Articoli 47-57: tariffe, sanzioni, relazioni, e le quattro modifiche
Tutte le valutazioni PDCO -- Piani di investigazione pediatrica, deroghe, rinvii, verifiche di conformità -- sono gratuite. La consulenza scientifica secondo l'articolo 26 è anch'essa gratuita. Questa è una scelta politica deliberata: rimuovendo le barriere di tariffa, il Regolamento garantisce che nessuna azienda possa usare il costo come scusa per non impegnarsi con il PDCO. Riflette anche la natura di interesse pubblico della ricerca pediatrica: l'UE assorbe i costi di valutazione dell'EMA come parte del compromesso tra obblighi e incentivi.
Gli Stati membri devono stabilire norme sulle sanzioni per le infrazioni del Regolamento e garantire che siano applicate. Le sanzioni devono essere efficaci, proporzionate e dissuasive. Il meccanismo di applicazione più significativo è la non conformità a un PIP concordato: una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio che non include i risultati PIP o una deroga/rinvio concesso è semplicemente invalida e non può procedere, che è di per sé il deterrente principale.
Il Regolamento stabilisce due specifici termini di relazione:
Gli articoli 52-55 hanno modificato quattro strumenti citati simultaneamente all'adozione del Regolamento pediatrico:
Termini essenziali dall'articolo 2 del Regolamento (CE) n. 1901/2006
I numeri procedurali principali dal Regolamento
| Meccanismo | Articolo | Dato chiave / scadenza | Nota |
|---|---|---|---|
| Obbligo AIC (nuovi prodotti) | Art. 7 | Dal 26 luglio 2008 | Risultati PIP o esenzione/differimento obbligatori in ogni nuova domanda di AIC |
| Obbligo AIC (brevetti esistenti protetti) | Art. 8 | Dal 26 gennaio 2009 | Nuove indicazioni, forme farmaceutiche, vie di somministrazione per prodotti coperti da SPC |
| Scadenza parere PDCO | Artt. 13, 17 | 60 giorni | +60 giorni se richieste modifiche; riesame entro 30 giorni (art. 25) |
| Tempistica presentazione PIP | Art. 16 | Entro il completamento degli studi PK negli adulti | Assicura che la pianificazione della ricerca pediatrica inizi presto nello sviluppo |
| Periodo di grazia per revoca dell'esenzione | Art. 14(3) | 36 mesi | Prima che l'obbligo si ripresenti dopo la revoca di un'esenzione |
| Ricompensa 1: estensione SPC | Art. 36 | 6 mesi | Al completamento del PIP concordato; non disponibile per i farmaci orfani; richiede autorizzazione in tutti gli SM |
| Ricompensa 2: esclusiva orfana | Art. 37 | Da 10 a 12 anni | +2 anni in aggiunta all'esclusiva ordinaria di 10 anni per farmaci orfani (Reg 141/2000) |
| Ricompensa 3: esclusiva PUMA | Art. 38 | 8+2+1 | Dati + commercializzazione + estensione per indicazione; solo per prodotti non coperti da brevetto |
| Obbligo di commercializzazione biennale | Art. 33 | 2 anni | Dopo l'autorizzazione dell'indicazione pediatrica; previene la strategia di ricompensa-e-ritiro |
| PDCO istituita entro | Art. 3 | 26 luglio 2007 | Un anno prima dell'applicazione dell'obbligo; periodo transitorio per l'impostazione dell'EMA |
| Valutazioni PDCO (tasse) | Art. 47 | Gratuito | PIP, esenzioni, differimenti, verifiche di conformità e pareri scientifici tutti gratuiti |
| Relazione decennale | Art. 50(3) | COM(2017)626 | Ha riscontrato risultati positivi ma lacune in oncologia e malattie pediatriche rare |
Abbreviazioni e strumenti chiave citati nel Regolamento sui medicinali pediatrici
Dall'adozione nel 2006 all'accordo provvisorio di riforma nel 2025
Documentazione primaria per il Regolamento (CE) n. 1901/2006
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