De EMA-verordening

Vóór Verordening (EG) nr. 726/2004 van kracht werd, was het Europees Bureau voor de Evaluatie van Geneesmiddelen (EMEA) gevestigd onder Verordening (EEG) nr. 2309/93. De verordening van 2004 hief dat eerdere instrument op (Art 88), hernoemde het Bureau in Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) (overweging 2), en herstructureerde fundamenteel het juridische kader voor de goedkeuring van geneesmiddelen in de EU en de EER.

De centrale innovatie van 726/2004 is de gecentraliseerde procedure voor goedkeuring van geneesmiddelen: een enkele aanvraag ingediend bij de EMA, een enkel wetenschappelijk advies van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), en een enkel Commissiebesluit tot goedkeuring dat tegelijk geldig is in alle lidstaten (Art 13). Vóór het bestaan van de gecentraliseerde procedure moest een farmaceutisch bedrijf dat EU-brede markttoegangzocht, afzonderlijke nationale aanvragen indienen, per land. De verordening beëindigt die versnippering voor de producten in haar werkingssfeer.

De verordening belemmert de bevoegdheden van de lidstaten over prijsstelling, vergoeding of hoe geneesmiddelen in hun gezondheidsstelsels worden verstrekt niet (Art 1, tweede alinea). Goedkeuring is een noodzakelijke voorwaarde voor markttoegangen, maar nationale toetsingslaboratoria voor gezondheid behouden de controle over of en hoe een product wordt vergoed.

De verordening steunt op twee EGV-grondslagen (thans genummerd als TFEU-artikelen na het Verdrag van Lissabon):

• Artikel 95 EGV (nu Art 114 TFEU): interne-marktharmonisatie, die het oprichtingsproces van een eenheidsgoedkeuringsprocedure rechtvaardigt om verstoringen door uiteenlopende nationale goedkeuringsbeslissingen voor innovatieve producten uit te bannen.
• Artikel 152(4)(b) EGV (nu Art 168(4)(b) TFEU): volksgezondheidsmaatregelen inzake dier- en fytosanitaire aangelegenheden, die het beoordelingskader voor kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid verankert.

De medebeslissingsprocedure onder Art 251 EGV gold, met EP-voorzitter Pat Cox en Iers Voorzittingsminister Micheal Martin als ondertekenaar (31 maart 2004, Straatsburg).

De verordening werd in PB L 136 op 30 april 2004 gepubliceerd. Deze datum trad het in werking. Titels I tot en met V waren van toepassing vanaf 20 november 2005. De EMA zoals opnieuw vormgegeven onder deze verordening nam op dezelfde datum haar nieuwe naam en governance-structuur aan.

Gewijzigd is de verordening meermaals aangepast: meest aanzienlijk door het farmacovigilantie-pakket van 2010 (Verord (EU) 1235/2010 + Richtl 2010/84/EU), die de Commissie voor beoordeling van farmacovigilantirisico's (PRAC) en de EudraVigilance-verplichtingen creëerde; door Verord (EU) 2019/5 (de omnibusverordening); en door Verord (EU) 2022/123, die het mandaat van de EMA inzake geneesmiddeltekorten versterkte en de Stuurgroep Geneesmiddeltekorten (MSSG) en de Noodmaatregelen-Task Force (ETF) toevoegde.

Titel II stelt de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) in als het voornaamste wetenschappelijke lichaam van de EMA voor humane geneesmiddelen. De CHMP is verantwoordelijk voor het opstellen van adviezen van het Bureau over alle vraagstukken met betrekking tot de ontvankelijkheid van aanvragen, het verlenen, wijzigen, opschorten of intrekken van goedkeuringen voor het in de handel brengen van humane geneesmiddelen. Zij kan ook adviezen geven over vragen met betrekking tot de beoordeling van humane geneesmiddelen, en voert wetenschappelijk advieswerk uit voor aanvragers en de Commissie.

De samenstelling van de commissie weerspiegelt de structuur van het Beheerscomité: één lid per lidstaat met één plaatsvervanger, plus maximaal vijf gecoöpteerde deskundigen voor bijzondere therapeutische gebieden, aangesteld voor een periode van drie jaar die vernieuwbaar is (Art 61). Leden moeten vrij zijn van financiële belangen in de farmaceutische industrie (Art 63, belangenverklaringen).

Een aanvraag voor een gecentraliseerde goedkeuring voor het in de handel brengen moet bij de EMA worden ingediend. De inhoud weerspiegelt de vereisten van Richtlijn 2001/83/EG en moet resultaten van farmaceutische, preklinische en klinische proeven bevatten, een beschrijving van het risicobeheersysteem, en, voor zover het product een genetisch gemodificeerd organisme bevat of bestaat uit, een beoordeling van het milieurisico. De houder van de goedkeuring moet in de Gemeenschap zijn gevestigd (Art 2).

De CHMP wijst een rapporteur en co-rapporteur uit zijn leden aan (Art 62). Deze twee leden leiden de wetenschappelijke beoordeling en stellen het beoordelingsrapport op dat het volledige Comité vervolgens in behandeling neemt.

Zodra de CHMP een aanvraag geldig verklaart, start de klok. De Commissie moet haar advies binnen 210 dagen na ontvangst van de geldige aanvraag formuleren. De wetenschappelijke analyse door de rapporteur en co-rapporteur duurt minstens 80 dagen. In die beginfase kan de klok worden "gestopt" voor vragen gericht aan de aanvrager; de klok hervat wanneer het antwoord wordt ontvangen. Deze klokstoppingen zijn een standaardkenmerk van EMA-beoordelingen en verlengen doorgaans de kalendariumtijd, hoewel de termijn van 210 dagen zelf vast blijft.

Voor geneesmiddelen van groot volksgezondheidsbelang, vooral die therapeutische innovatie bieden, kan de CHMP op verzoek van een aanvrager ermee akkoord gaan versnelde beoordelingsprocedure toe te passen. Bij de versnelde procedure moet de CHMP haar advies binnen 150 dagen na ontvangst van de geldige aanvraag formuleren. De Commissie beoordeelt of aan de voorwaarden voor versnelde status wordt voldaan voordat de kortere termijn wordt bevestigd.

Indien de CHMP een negatief advies geeft of het advies onder voorwaarden geeft, kan de aanvrager hernieuwde beoordeling verzoeken binnen 15 dagen van ontvangst van het advies. De gronden voor hernieuwde beoordeling moeten binnen 60 dagen worden ingediend. De CHMP moet vervolgens haar advies binnen een verdere 60 dagen opnieuw beoordelen. De hernieuwde beoordeling kan door deskundigenraadpleging worden ondersteund. Een definitief advies dat het eerste advies bevestigt of wijzigt, wordt vervolgens afgegeven.

Binnen 15 dagen na ontvangst van het CHMP-advies stelt de Commissie haar besluit over de goedkeuring voor het in de handel brengen op. De lidstaten hebben 22 dagen om opmerkingen te maken. De Commissie geeft vervolgens haar besluit af in het Comité van permanente vertegenwoordigers voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (comitologie). Het Commissiebesluit is direct toepasselijk in alle lidstaten en EER-staten (Art 13). Een samenvatting van de productkenmerken (SmPC), productlabeling en bijsluiter, zoals aangenomen, worden aan het besluit gehecht.

Een standaardgoedkeuring voor het in de handel brengen wordt verleend voor vijf jaar. Voor afloop vraagt de houder van de goedkeuring om verlenging, waarna de CHMP de risico-baten afweging opnieuw beoordeelt. Indien de verlenging wordt verleend, wordt de goedkeuring onbeperkt in duur (Art 14(2)-(3)), hoewel deze onderworpen blijft aan jaarlijkse herzieningop verzoek van de Commissie of de CHMP om volksgezondheidsredenen.

Een goedkeuring voor het in de handel brengen vervalt automatisch als het goedgekeurde product niet daadwerkelijk op de markt is gebracht binnen 3 jaar van het goedkeuringsbesluit. Evenzo, als een product dat eerder was verhandeld, van alle EU-markten wordt teruggetrokken en minstens 3 opeenvolgende jaren afwezig blijft, vervalt de goedkeuring. De vervallingsclausule voorkomt "evergreening" van ongebruikte goedkeuringen en houdt het register actueel. Uitzonderingen kunnen onder uitzonderlijke omstandigheden worden verleend, met name om volksgezondheidsredenen.

Artikel 14(11) bepaalt de enige meest commercieel significant economische prikkel in EU-geneesmiddelenwetgeving. Een referentiegeneesmiddel goedgekeurd via de gecentraliseerde procedure geniet:

• 8 jaar gegevensexclusiviteit: generieke of biosimilaire aanvragers mogen de gegevens van het referentieproduct niet gebruiken ter ondersteuning van hun eigen aanvragen gedurende deze periode.
• 2 aanvullende jaar marktbescherming (totaal 10 jaar): zelfs als een generieke aanvrager zijn eigen dossier heeft samengesteld, mag de generieke niet op de markt worden gebracht gedurende 10 jaar na de eerste goedkeuring van het referentieproduct.
• +1 verder jaar marktbescherming als, in de eerste 8 jaar, de houder van de goedkeuring een goedkeuring krijgt voor een nieuwe therapeutische indicatie die aanzienlijk klinisch voordeel met zich brengt in vergelijking met bestaande therapieën.

De maximale gecombineerde beschermingsperiode is daarom 11 jaar. Deze formule wordt meestal de "8+2+1"-regel genoemd. De hervorming van de farmaceutische wetgeving van 2023 (COM(2023)193) stelde voor deze basislijn opnieuw in te stellen, wat tijdens de onderhandelingen 2024-2025 de voornaamste lobbypriorititeit van EFPIA werd.

De houder van de goedkeuring moet een bevoegd persoon verantwoordelijk voor farmacovigilantie hebben die permanent en voortdurend beschikbaar is. Deze persoon moet in de Gemeenschap woonachtig zijn en daar werkzaam zijn, en is verantwoordelijk voor de oprichting en instandhouding van het farmacovigilantiestelsystem, inclusief het farmacovigilantiebestande, het risicobeheersysteem, en de indiening van periodieke veiligheidsverslagen.

De houder van de goedkeuring moet alle vermoede ernstige bijwerkingen die in de Gemeenschap en in derde landen voorkomen, binnen 15 dagen na ontvangst van de informatie aan de EMA en aan de lidstaat waar de reactie plaatsvond rapporteren (Art 24). Niet-ernstige bijwerkingen moeten binnen 90 dagen worden gerapporteerd. Deze 15-dagenklok geldt voor zowel dodelijke als levensbedreigde reacties als elke ander ernstige onverwachte reactie.

Periodieke veiligheidsrapporten (PSUR) moeten elke 6 maanden gedurende de eerste twee jaren na eerste goedkeuring, dan jaarlijks voor de volgende drie jaren, en daarna elke drie jaar worden ingediend (Art 24(3)). De CHMP beoordeelt PSUR's; de PRAC (toegevoegd door Verord 1235/2010) leidt de veiligheidsevaluatie.

De EMA beheert de EudraVigilance-database, de centrale EU-opslagplaats voor bijwerkingsrapporten van houders van goedkeuringen, nationale bevoegde autoriteiten en healthcare-professionals. Onder de ongeveer 19 taken vermeld voor de EMA in Art 57, wordt de oprichting, instandhouding en coördinatie van de bijwerkingsdatabase expliciet opgesomd. Art 27 verplicht de EMA met de Wereldgezondheidsorganisatie samen te werken op het gebied van farmacovigilantie, en voorziet de WHO van passende informatie over bijwerkingsrapporten ingediend bij EudraVigilance.

Titel III van 726/2004 stelde een spiegelarchitectuur voor diergeneesmiddelen in, gericht op de Commissie voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (CVMP). De procedure, schema's, soorten goedkeuringen en farmacovigilance-verplichtingen voor diergeneesmiddelen waren parallel aan het kader voor humane geneesmiddelen in Titel II, aangepast aan diergeneeskundige-specifieke vereisten zoals maximale residuniveaus voor voedselproducerende dieren.

Artikel 55 stelt het Europees Geneesmiddelenbureau formeel in als een Gemeenschapslichaam met rechtspersoonlijkheid. Haar begroting komt uit de Gemeenschapsbegroting en uit vergoedingen betaald door ondernemingen die goedkeuring van geneesmiddelen zoeken. Het Bureau was oorspronkelijk gevestigd in Londen. Naar aanleiding van het vertrek van het Verenigd Koninkrijk uit de Europese Unie, verhuisde de EMA naar Amsterdam, Nederland, waar zij sinds 1 januari 2019 gevestigd is.

De EMA verleent niet zelf goedkeuringen voor het in de handel brengen. De Commissie geeft het besluit af op grond van het advies van de CHMP. De rol van de EMA is de wetenschappelijke beoordeling coördineren en het wetenschappelijk advies geven waarop het Commissiebesluit steunt.

Artikel 57 stelt de taken van de EMA in detail uiteen. Onder de ongeveer 19 opgesomde taken zijn de voornaamste:

• Coördinatie van de wetenschappelijke beoordeling van geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik in het kader van de gecentraliseerde procedure
• Verstrekking van wetenschappelijk advies aan bedrijven die onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen uitvoeren
• Publicatie van EPAR's en instandhouding van het Gemeenschapsregister voor elk goedgekeurd product
• Oprichting en instandhouding van de EudraVigilance-database voor bijwerkingen
• Advies geven over vragen met betrekking tot het gebruik van antibiotica in voedselproducerende dieren en antimicrobiële weerstand (AMR)
• Handhaving van een openbare EU-geneesmiddelendatabase, inclusief een gedeelte over geneesmiddelen voor kinderen
• Verzameling van informatie over vermoede biologische wapens, pathogenen en vaccins, en advies over maatregelen ter bestrijding van biologische bedreigingen
• Verstrekking van wetenschappelijk advies aan de WHO over kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen voor gebruik in landen buiten de EU (Art 58)

De directeur wordt door het Beheerscomité op voorstel van de Commissie benoemd, voor een termijn van 5 jaar, eenmalig vernieuwbaar. De directeur is de wettelijke vertegenwoordiger van het Bureau en is verantwoordelijk voor het dagelijkse beheer, de begroting, personeelszaken, en voor het waarborgen dat de commissies naar behoren functioneren. De directeur moet een verklaring aan het Europees Parlement afleggen. De huidige directeur is Emer Cooke (Ierland).

Het Beheerscomité is het bestuurslichaam van het Bureau. De samenstelling (Art 65) omvat: een vertegenwoordiger per lidstaat, twee vertegenwoordigers van de Europese Commissie, twee vertegenwoordigers van het Europees Parlement, twee vertegenwoordigers van patiëntenorganisaties, een vertegenwoordiger van artsenorganisaties, en een vertegenwoordiger van dierenartsenorganisaties. Leden vervullen drie jaar durende termijnen die vernieuwbaar zijn. Het Beheerscomité neemt besluiten met een meerderheid van twee derde voor belangrijke aangelegenheden. Het stelt de jaarlijkse begroting, het werkprogramma en het huishoudelijk reglement vast.

De EMA-begroting bestaat uit een bijdrage uit de algemene begroting van de EU, vergoedingen betaald door farmaceutische bedrijven voor diensten in het kader van de gecentraliseerde procedure, en ander opbrengsten. Farmacovigilantie, netwerkactiviteiten en toezichtactiviteiten worden gefinancierd uit de openbare bijdrage (Art 67). Vergoedingen worden vastgesteld door de Raad (Art 70). Reductingen voor MKB's zijn beschikbaar voor kleinere bedrijven. De governance van vergoedingen werd meest recent gewijzigd door Verordening (EU) 2024/568, die een nieuw EMA-tariefsysteem bepaalde. Openbare toegang tot documenten wordt beheerst door Verordening (EG) nr. 1049/2001 (Art 73).

De Commissie kan, op voorstel van de EMA, financiële boetes aan houders van goedkeuringen voor het in de handel brengen voor humane en diergeneesmiddelen verleend onder de gecentraliseerde procedure opleggen, als deze houders de aan hen gestelde verplichtingen niet naleven. Het stelsel dekt niet-nakoming van aan goedkeuringen verbonden voorwaarden, verplichtingen onder risicobeheersingsstelsels, niet-indiening van vereiste onderzoeken, en ander regelgevingsnakoming. De regels over de omvang en handhaving van deze boetes zijn vastgesteld in afzonderlijke door de Commissie onder comitologie vastgestelde verordeningen (Art 87).

De Commissie moet elke 10 jaar een rapport aan het Europees Parlement en de Raad indienen over de werking van de gecentraliseerde procedure (Art 86). Dit rapport vormt de bewijsbasis voor wetgevingswijzigingen. De Commissie wordt geholpen door het Comité van permanente vertegenwoordigers voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik en het Comité van permanente vertegenwoordigers voor veterinaire geneesmiddelen bij de uitoefening van haar uitvoeringsbevoegdheden (Art 87, comitologie). Verordening (EEG) nr. 2309/93 werd formeel ingetrokken door Art 88, met overgangsbepalingen.