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Intelligenza politica dell'UE
Il Regolamento (CE) n. 726/2004 ha creato l'Agenzia europea per i medicinali e la sua procedura centralizzata di autorizzazione immessa in commercio: un'unica domanda, un'unica decisione della Commissione, un'unica autorizzazione valida in tutto lo SEE per ogni medicinale innovativo.
La spina dorsale istituzionale della regolamentazione dei medicinali dell'UE dal 2005
Prima che il Regolamento (CE) n. 726/2004 entrasse in vigore, l'Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMEA) operava secondo il Regolamento (CEE) n. 2309/93. Il regolamento del 2004 ha abrogato quello strumento precedente (Art 88), ha rinominato l'Agenzia come Agenzia europea per i medicinali (EMA) (considerando 2) e ha ristrutturato fondamentalmente il quadro giuridico per l'autorizzazione dei medicinali in tutta l'UE e lo SEE.
L'innovazione centrale del 726/2004 è la procedura centralizzata di autorizzazione immessa in commercio: una singola domanda presentata all'EMA, un unico parere scientifico del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) e una singola decisione della Commissione che concede un'autorizzazione immessa in commercio valida simultaneamente in ogni Stato membro (Art 13). Prima che esistesse la procedura centralizzata, un'azienda farmaceutica che cercava l'accesso al mercato UE doveva presentare separate domande nazionali, paese per paese. Il regolamento termina questa frammentazione per i prodotti all'interno del suo ambito.
Il regolamento non incide sui poteri degli Stati membri sui prezzi, il rimborso o il modo in cui i medicinali sono dispensati all'interno dei loro sistemi sanitari (Art 1, secondo paragrafo). L'autorizzazione è una precondizione necessaria per l'accesso al mercato, ma gli organismi nazionali di valutazione delle tecnologie sanitarie mantengono il controllo su se e come un prodotto è rimborsato.
Il regolamento si basa su due basi giuridiche TEC (ora rinumerate come articoli TFUE seguendo il Trattato di Lisbona):
Si è applicata la procedura di codecisione secondo l'Art 251 TEC, con il Presidente del Parlamento europeo Pat Cox e il Ministro della Presidenza del Consiglio irlandese Micheal Martin come firmatari (31 marzo 2004, Strasburgo).
Il regolamento è stato pubblicato nella GU L 136 del 30 aprile 2004. È entrato in vigore in quella data. I Titoli da I a V si sono applicati dal 20 novembre 2005. L'EMA così ricostituita secondo questo regolamento ha assunto il suo nuovo nome e struttura di governance nella stessa data.
Come enmendato, il regolamento è stato modificato diverse volte: più significativamente dal pacchetto di farmacovigilanza del 2010 (Reg (UE) 1235/2010 + Dir 2010/84/UE), che ha creato il Comitato di valutazione dei rischi di farmacovigilanza (PRAC) e gli obblighi EudraVigilance; da Reg (UE) 2019/5 (il regolamento omnibus); e da Reg (UE) 2022/123, che ha rafforzato il mandato dell'EMA sulla carenza di medicinali e ha aggiunto il Gruppo di lavoro sulla carenza di medicinali (MSSG) e la Task Force di emergenza (ETF).
Prodotti che possono essere immessi sul mercato dell'UE solo tramite la procedura centralizzata (Art 3)
Oltre all'Allegato obbligatorio, i richiedenti possono utilizzare la procedura centralizzata su base facoltativa per: (a) medicinali contenenti una nuova sostanza attiva non ancora autorizzata nella Comunità; o (b) prodotti che rappresentano un'innovazione terapeutica, scientifica o tecnica significativa, o per i quali la concessione di un'autorizzazione a livello comunitario sarebbe nell'interesse dei pazienti o della salute animale a livello comunitario.
Medicinali di terapia avanzata (ATMP) sono stati successivamente aggiunti all'ambito obbligatorio della procedura centralizzata dal Regolamento (CE) n. 1394/2007, che ha anche creato il Comitato per le terapie avanzate (CAT) all'interno dell'EMA.
Art da 5 a 29: il Comitato per i medicinali per uso umano e la procedura di autorizzazione
Il Titolo II istituisce il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) come organo scientifico principale dell'EMA per i medicinali umani. Il CHMP è responsabile della preparazione dei pareri dell'Agenzia su tutte le questioni relative all'ammissibilità delle domande, alla concessione, alle variazioni, alla sospensione o al ritiro delle autorizzazioni immesse in commercio per medicinali per uso umano. Può anche esprimere pareri su qualsiasi questione riguardante la valutazione dei medicinali umani e svolge attività di consulenza scientifica per i richiedenti e la Commissione.
La composizione del Comitato rispecchia la struttura del Consiglio di amministrazione: un membro per Stato membro con un supplente, più fino a cinque esperti cooptati per particolari ambiti terapeutici, nominati su base rinnovabile triennale (Art 61). I membri devono essere esenti da qualsiasi interesse finanziario nell'industria farmaceutica (Art 63, dichiarazioni di interesse).
Una domanda per un'autorizzazione centralizzata di immissione in commercio deve essere presentata all'EMA. Il contenuto rispecchia i requisiti della Direttiva 2001/83/CE e deve includere i risultati dei test farmaceutici, preclinici e clinici, una descrizione del sistema di gestione dei rischi e, dove il prodotto contiene o consiste in un organismo geneticamente modificato, una valutazione del rischio ambientale. Il titolare dell'autorizzazione deve essere stabilito nella Comunità (Art 2).
Il CHMP designa un relatore e correlatore tra i suoi membri (Art 62). Questi due membri guidano la valutazione scientifica e redattano il rapporto di valutazione che il Comitato intero delibera.
Art da 6(3) a 10: dalla domanda valida alla decisione della Commissione
Una volta che il CHMP dichiara una domanda valida, l'orologio inizia. Il Comitato deve raggiungere il suo parere entro 210 giorni dalla ricezione della domanda valida. L'analisi scientifica da parte del relatore e del correlatore deve durare almeno 80 giorni. Durante questa fase iniziale l'orologio può essere "fermato" per domande rivolte al richiedente; l'orologio ricomincia quando la risposta viene ricevuta. Questi fermi dell'orologio sono una caratteristica standard delle valutazioni dell'EMA e routinariamente estendono il tempo del calendario, anche se la scadenza procedurale di 210 giorni stessa rimane fissa.
Per i medicinali di grande interesse per la sanità pubblica, in particolare quelli che offrono innovazione terapeutica, il CHMP può su richiesta del richiedente concordare una procedura di valutazione accelerata. Secondo la procedura accelerata, il CHMP deve raggiungere il suo parere entro 150 giorni dalla ricezione della domanda valida. Il Comitato valuta se le condizioni per la concessione dello stato accelerato sono soddisfatte prima di confermare la scadenza più breve.
Se il CHMP emana un parere negativo o condizionato l'opinione, il richiedente può richiedere un riesame entro 15 giorni dalla ricezione del parere. I motivi del riesame devono essere presentati entro 60 giorni. Il CHMP deve quindi riesaminare il suo parere entro 60 giorni ulteriori. Il riesame può essere supportato da una consulenza di esperti. Un parere finale che conferma o revisionata l'opinione iniziale viene quindi emesso.
Entro 15 giorni dalla ricezione del parere CHMP, la Commissione redige la sua decisione sull'autorizzazione immessa in commercio. Gli Stati membri hanno 22 giorni per commentare. La Commissione quindi emana la sua decisione nel Comitato permanente sui medicinali per uso umano (comitatologia). La decisione della Commissione è direttamente applicabile in tutti gli Stati membri e negli stati SEE (Art 13). Un riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC), l'etichettatura del prodotto e il foglio illustrativo, come adottato, sono allegati alla decisione.
La Commissione mantiene il Registro comunitario dei medicinali, che registra ogni prodotto autorizzato centralmente. Per ogni prodotto, l'EMA pubblica un Rapporto europeo di valutazione pubblica (EPAR) contenente la valutazione scientifica CHMP e il riassunto delle caratteristiche del prodotto. L'EPAR è pubblicamente disponibile sul sito web dell'EMA, rendendo la base scientifica per ogni decisione di autorizzazione dell'UE centralizzata trasparente ai professionisti sanitari e ai pazienti.
Art 14: standard, condizionata, circostanze eccezionali e la formula 8+2+1
Un'autorizzazione immessa in commercio standard è concessa per cinque anni. Prima della scadenza il titolare dell'autorizzazione richiede il rinnovo, momento in cui il CHMP rivaluta il rapporto rischio-beneficio. Se il rinnovo è concesso, l'autorizzazione diventa illimitata in durata (Art 14(2)-(3)), anche se rimane soggetta a riesame annuale se la Commissione o il CHMP lo richiedono per motivi di sanità pubblica.
Un'autorizzazione immessa in commercio decade automaticamente se il prodotto autorizzato non è effettivamente immesso sul mercato entro 3 anni dalla decisione di concessione. Analogamente, se un prodotto che era precedentemente commercializzato è ritirato da tutti i mercati dell'UE e rimane assente per 3 anni consecutivi, l'autorizzazione decade. La clausola di decadenza previene l'"evergreening" delle autorizzazioni non utilizzate e mantiene il registro aggiornato. Esenzioni possono essere concesse in circostanze eccezionali, in particolare per motivi di sanità pubblica.
L'articolo 14(11) stabilisce il singolo incentivo commerciale più significativo nella legge farmaceutica dell'UE. Un medicinale di riferimento autorizzato tramite la procedura centralizzata beneficia di:
Il periodo massimo di protezione combinata è quindi di 11 anni. Questa formula è frequentemente chiamata la regola "8+2+1". La riforma farmaceutica del 2023 (COM(2023)193) ha proposto di ricalibrare questa linea di base, che è diventata la priorità principale di lobby dell'EFPIA durante i negoziati legislativi 2024-2025.
Per i prodotti che affrontano esigenze mediche insoddisfatte, inclusi i medicinali per malattie gravi/pericolose per la vita, un'autorizzazione può essere concessa sulla base di dati meno completi del solito, soggetto a obblighi specifici (condizioni) per completare gli studi clinici post-autorizzazione. Le autorizzazioni condizionate sono valide per 1 anno e rinnovabili annualmente fino al soddisfacimento delle condizioni, momento in cui un'autorizzazione standard viene emessa.
Laddove il richiedente possa dimostrare che i dati completi non possono essere forniti per motivi scientifici o perché contrario ai principi generalmente riconosciuti dell'etica medica, un'autorizzazione può essere concessa soggetto a procedure specifiche che implicano un monitoraggio potenziato e una rivalutazione annuale. A differenza delle autorizzazioni condizionate, le autorizzazioni in circostanze eccezionali non prevedono che gli obblighi specifici saranno eventualmente risolti dal completamento di ulteriori studi.
Art da 23 a 29: monitoraggio della sicurezza post-autorizzazione per i medicinali umani
Il titolare dell'autorizzazione deve avere una persona qualificata responsabile della farmacovigilanza che sia permanentemente e continuamente disponibile. Questa persona deve essere residente e operante nella Comunità ed è responsabile dell'istituzione e del mantenimento del sistema di farmacovigilanza, compreso il fascicolo principale del sistema di farmacovigilanza, il sistema di gestione dei rischi e la presentazione di rapporti di sicurezza periodici.
Il titolare dell'autorizzazione deve segnalare tutti i sospetti eventi avversi gravi che si verificano nella Comunità e nei paesi terzi all'EMA e allo Stato membro sul cui territorio è insorta la reazione entro 15 giorni dalla ricezione dell'informazione (Art 24). Le reazioni avverse non gravi devono essere segnalate entro 90 giorni. Questo orologio di 15 giorni si applica sia alle reazioni fatali e pericolose per la vita che a qualsiasi altra reazione inaspettata grave.
I rapporti di sicurezza periodici (PSUR) devono essere presentati ogni 6 mesi per i primi due anni dopo l'autorizzazione iniziale, poi annualmente per i tre anni successivi, e successivamente ogni tre anni (Art 24(3)). Il CHMP valuta i PSUR; il PRAC (aggiunto da Reg 1235/2010) guida la valutazione della sicurezza.
L'EMA mantiene il database EudraVigilance, il repository centrale dell'UE per i rapporti di reazioni avverse dai titolari dell'autorizzazione, dalle autorità competenti nazionali e dai professionisti sanitari. Tra i circa 19 compiti elencati per l'EMA nell'Art 57, l'istituzione, il mantenimento e il coordinamento del database di segnalazione di reazioni avverse è esplicitamente enumerato. L'Art 27 richiede all'EMA di cooperare con l'Organizzazione mondiale della sanità sulla farmacovigilanza, fornendo all'OMS informazioni appropriate sui rapporti di reazioni avverse presentati a EudraVigilance.
Art da 30 a 54: architettura speculare per i medicinali veterinari (come enmendato)
Il Titolo III del 726/2004 ha stabilito un'architettura speculare per i medicinali veterinari, incentrata sul Comitato per i medicinali per uso veterinario (CVMP). La procedura, le scadenze, i tipi di autorizzazione e gli obblighi di farmacovigilanza per i prodotti veterinari seguirono il quadro dei medicinali umani del Titolo II, adattati per i requisiti specifici veterinari come i limiti massimi di residui per gli animali produttori di alimenti.
Il quadro dei medicinali veterinari nel Titolo III del 726/2004 è stato ampiamente sostituito dal Regolamento (UE) 2019/6 sui medicinali veterinari, che è diventato applicabile il 28 gennaio 2022. Reg 2019/6 ha abrogato la maggior parte delle disposizioni veterinarie che erano esistite in 726/2004 e ha creato un quadro moderno autonomo per i medicinali veterinari, inclusa la procedura centralizzata per i prodotti veterinari, i limiti massimi di residui e le disposizioni sulla resistenza antimicrobica. Il CVMP rimane all'interno della struttura dell'EMA, ma le sue regole operative derivano ora principalmente da Reg 2019/6.
Art da 55 a 80: la struttura dell'Agenzia, i compiti, la governance e il finanziamento
L'Articolo 55 istituisce formalmente l'Agenzia europea per i medicinali come organo comunitario con personalità giuridica. Il suo bilancio è tratto dal bilancio comunitario e dalle tasse pagate dalle imprese che cercano l'autorizzazione dei medicinali. La sede dell'Agenzia era originariamente a Londra. Dopo il ritiro del Regno Unito dall'Unione europea, l'EMA si è trasferita ad Amsterdam, nei Paesi Bassi, dove si trova dal 1° gennaio 2019.
L'EMA non concede per sé autorizzazioni immesse in commercio. La Commissione emana la decisione sulla base del parere CHMP. Il ruolo dell'EMA è coordinare la valutazione scientifica e fornire il parere scientifico su cui la decisione della Commissione si basa.
L'Articolo 57 delinea i compiti dell'EMA in dettaglio. Tra i circa 19 compiti elencati, i principali sono:
Il Direttore esecutivo è nominato dal Consiglio di amministrazione su proposta della Commissione, per un mandato di 5 anni, rinnovabile una volta. Il Direttore è il rappresentante legale dell'Agenzia ed è responsabile dell'amministrazione quotidiana, del bilancio, della gestione del personale e di garantire che i comitati funzionino come richiesto. Il Direttore deve rilasciare una dichiarazione al Parlamento europeo. L'attuale Direttore esecutivo è Emer Cooke (Irlanda).
Il Consiglio di amministrazione è l'organo di governo dell'Agenzia. La sua composizione (Art 65) comprende: un rappresentante per Stato membro, due rappresentanti della Commissione europea, due rappresentanti del Parlamento europeo, due rappresentanti delle organizzazioni dei pazienti, un rappresentante delle organizzazioni dei medici e un rappresentante delle organizzazioni dei veterinari. I membri esercitano mandati rinnovabili triennali. Il Consiglio di amministrazione prende decisioni con una maggioranza di due terzi per questioni significative. Adotta il bilancio annuale, il programma di lavoro e il regolamento interno.
Il bilancio dell'EMA consiste in un contributo dal bilancio generale dell'UE, dalle tasse pagate dalle aziende farmaceutiche per i servizi della procedura centralizzata e da altri proventi. La farmacovigilanza, le attività di rete e di sorveglianza sono finanziate dal contributo pubblico (Art 67). Le tasse sono stabilite dal Consiglio (Art 70). Riduzioni PMI sono disponibili per le aziende più piccole. La governance delle tasse è stata aggiornata più recentemente da Regolamento (UE) 2024/568, che ha istituito un nuovo sistema di tasse dell'EMA. L'accesso pubblico ai documenti è regolato dal Regolamento (CE) n. 1049/2001 (Art 73).
Art 56: la spina dorsale istituzionale del lavoro scientifico dell'EMA (come enmendato)
Il Regolamento 726/2004 come adottato ha istituito quattro comitati scientifici all'interno dell'EMA (Art 56): il CHMP, il CVMP, il COMP (Comitato per i medicinali orfani, richiamato dal Reg 141/2000) e l'HMPC (Comitato sui medicinali a base di erbe). Tre ulteriori comitati sono stati aggiunti da regolamenti correlati emanati dopo il 2004. Insieme coprono l'intera gamma di medicinali e popolazioni di pazienti revisionati dall'EMA.
Comitato per i medicinali per uso umano. Il comitato principale dell'EMA per i medicinali umani. Emana pareri su tutte le domande di autorizzazione immessa in commercio centralizzata, consulenza scientifica, rinvii e programmi di uso compassionevole. Composizione: 1 membro per Stato membro + fino a 5 esperti cooptati + supplenti.
Comitato per i medicinali per uso veterinario. Specchio del CHMP per i medicinali veterinari. Emana pareri secondo la procedura centralizzata per i prodotti veterinari, i limiti massimi di residui e la consulenza scientifica su argomenti veterinari. Regole operative aggiornate da Reg (UE) 2019/6.
Comitato per i medicinali orfani. Valuta le domande di designazione orfana secondo Reg 141/2000. La designazione da parte della Commissione è una precondizione per gli incentivi di autorizzazione orfana (procedura centralizzata obbligatoria, esclusività di mercato di 10 anni, riduzioni di tasse). Richiamato da Reg 141/2000 nell'Art 56 del 726/2004.
Comitato sui medicinali a base di erbe. Istituito dalla Direttiva 2004/24/CE. Compila i monografi dell'UE per le sostanze a base di erbe e le preparazioni, stabilisce l'elenco comunitario delle sostanze a base di erbe per i medicinali tradizionali a base di erbe e fornisce consulenza sulla farmacovigilanza a base di erbe.
Comitato di valutazione dei rischi di farmacovigilanza. Aggiunto da Reg (UE) 1235/2010 (il pacchetto di farmacovigilanza del 2010). Valuta e monitora i problemi di sicurezza per i medicinali umani, guida le valutazioni PSUR e raccomanda misure di minimizzazione dei rischi inclusi i cambiamenti di etichetta, le indicazioni limitate e i ritiri dal mercato.
Comitato pediatrico. Aggiunto da Reg (CE) n. 1901/2006 (il Regolamento pediatrico). Revisiona i piani di indagine pediatrica (PIP), valuta i risultati degli studi conformi a PIP e raccomanda se i premi pediatrici (PUMA + estensione SPC di 6 mesi) sono giustificati.
Comitato per le terapie avanzate. Aggiunto da Reg (CE) n. 1394/2007 (il Regolamento ATMP). Valuta la qualità, la sicurezza e l'efficacia dei medicinali di terapia avanzata (terapie geniche, terapie cellulari somatiche, prodotti ingegnerizzati da tessuti) e prepara i pareri in bozza da adottare da parte del CHMP.
Art da 81 a 90: decisioni motivate, uso compassionevole, sanzioni e l'abrogazione
Tutte le decisioni, i pareri e le valutazioni devono essere accompagnati da una spiegazione scientifica motivata (Art 81). Questo requisito sostiene gli impegni di trasparenza della procedura centralizzata: i motivi per la concessione, il rifiuto o la revoca di un'autorizzazione devono essere articolati per iscritto, sono pubblicamente disponibili tramite l'EPAR e possono essere impugnati davanti alle Corti dell'UE. L'Art 82 prevede che solo un'autorizzazione può essere concessa allo stesso titolare per lo stesso prodotto, prevenendo domande duplicate.
Gli Stati membri possono rendere un medicinale non autorizzato disponibile per l'uso compassionevole ai pazienti con una malattia gravemente debilitante cronica o una condizione pericolosa per la vita laddove non esista alcuna opzione di trattamento autorizzato soddisfacente e il prodotto sia soggetto a una domanda centralizzata o stia subendo prove cliniche. Il CHMP può adottare pareri sulle condizioni di uso, distribuzione e pazienti interessati. Questi pareri CHMP non sono vincolanti per gli Stati membri ma forniscono un quadro comune.
La Commissione, agendo su proposta dell'EMA, può imporre sanzioni finanziarie ai titolari di autorizzazioni immesse in commercio per medicinali umani e veterinari concessi secondo la procedura centralizzata se questi titolari non rispettano gli obblighi imposti su di loro. Il regime copre il mancato rispetto delle condizioni allegate alle autorizzazioni, degli obblighi secondo i sistemi di gestione dei rischi, il mancato invio degli studi richiesti e altri obblighi normativi. Le regole sulla scala e l'applicazione di queste sanzioni sono stabilite in regolamenti della Commissione separati emanati secondo la procedura di comitatologia (Art 87).
La Commissione deve presentare un rapporto al Parlamento europeo e al Consiglio sul funzionamento della procedura centralizzata ogni 10 anni (Art 86). Questo rapporto fornisce la base di evidenza per qualsiasi revisione legislativa. La Commissione è assistita dal Comitato permanente sui medicinali per uso umano e dal Comitato permanente sui medicinali veterinari nell'esercizio dei suoi poteri attuativi (Art 87, comitatologia). Il Regolamento (CEE) n. 2309/93 è stato formalmente abrogato dall'Art 88, con disposizioni transitorie.
Titolo I (Art da 1 a 4): concetti fondamentali come utilizzati nel regolamento
L'Articolo 1 stabilisce che le definizioni nella Direttiva 2001/83/CE (medicinali per uso umano) e nella Direttiva 2001/82/CE (medicinali per uso veterinario) si applicano in tutto il regolamento. Il regolamento non ridefinisce "medicinale" o "autorizzazione immessa in commercio" ma incorpora queste definizioni per rinvio incrociato, garantendo coerenza con l'acquis farmaceutico dell'UE più ampio. I termini operativi chiave introdotti o applicati dal 726/2004 includono:
Tutte le cifre leggono dagli Art 6, 9, 10, 14, 24 e 83 del Regolamento 726/2004
| Parametro | Valore | Base giuridica | Note |
|---|---|---|---|
| Parere CHMP (standard) | 210 giorni | Art 6(3) | L'analisi scientifica dura almeno 80 giorni; l'orologio si ferma per domande del richiedente |
| Parere CHMP (accelerato) | 150 giorni | Art 14(9) | Per i prodotti di grande interesse per la sanità pubblica o innovazione terapeutica |
| Finestra di richiesta di riesame | 15 giorni | Art 9(2) | Dalla ricezione di parere negativo o condizionato |
| Motivi per il riesame | 60 giorni | Art 9(2) | Dalla notificazione dell'intenzione di richiedere il riesame |
| Riesame CHMP | 60 giorni | Art 9(2) | Dalla ricezione dei motivi; può includere consulenza di esperti |
| Redazione della decisione della Commissione | 15 giorni | Art 10 | Dalla ricezione del parere CHMP |
| Finestra di commento dello Stato membro | 22 giorni | Art 10 | Dopo che la Commissione circola il progetto di decisione |
| Validità iniziale dell'autorizzazione | 5 anni | Art 14(1) | Rinnovabile; illimitata dopo il primo rinnovo sulla rivalutazione del rapporto rischio-beneficio |
| Clausola di decadenza (non commercializzato) | 3 anni | Art 14(4) | L'autorizzazione decade se il prodotto non è mai immesso sul mercato entro 3 anni |
| Clausola di decadenza (ritirato) | 3 anni | Art 14(5) | L'autorizzazione decade dopo 3 anni consecutivi assente da tutti i mercati dell'UE |
| Protezione dei dati (8+2+1) | Fino a 11 anni | Art 14(11) | 8 anni esclusività dati + 2 anni protezione mercato + 1 anno per nuova indicazione |
| Validità autorizzazione condizionata | 1 anno (rinnovabile) | Art 14(7) | Rinnovo annuale fino al soddisfacimento delle condizioni post-autorizzazione |
| Segnalazione reazione avversa grave | 15 giorni | Art 24 | Reazioni fatali, pericolose per la vita o altre reazioni inaspettate gravi |
| Frequenza PSUR (anni 1-2) | Ogni 6 mesi | Art 24(3) | Poi annualmente per 3 anni, poi ogni 3 anni successivamente |
Tappe fondamentali per il Regolamento 726/2004 e la sua famiglia
Abbreviazioni e termini chiave utilizzati in questa pagina
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