Brubru
Intelligenza strategica sulla politica dell'UE
La Direttiva 2001/83/CE è il regolamento orizzontale per ogni medicinale che non passa attraverso la rotta centralizzata dell'EMA. Una codificazione di 11 direttive precedenti, disciplina il ciclo di vita completo: autorizzazione all'immissione in commercio nazionale e con mutuo riconoscimento, fabbricazione, etichettatura, pubblicità, farmacovigilanza e supervisione.
La direttiva della metà della normativa UE sui medicinali e la spina dorsale del sistema decentrato
La normativa UE sui medicinali per uso umano si basa su due strumenti complementari. Il Regolamento (CE) n. 726/2004 disciplina i prodotti autorizzati centralmente via EMA: una domanda, un parere CHMP, una decisione della Commissione valida in tutto lo SEE. La Direttiva 2001/83/CE è l'altro pilastro: la baseline nazionale armonizzata che disciplina ogni medicinale autorizzato a livello di Stato membro attraverso la procedura nazionale, il mutuo riconoscimento o la procedura decentrata. Dove il 726/2004 è la spina dorsale centralizzata, il 2001/83 è il regolamento orizzontale che sostiene il sistema decentrato.
Anche i prodotti autorizzati centralmente non sono esenti dal Codice: le sue definizioni (Titolo I), i requisiti di etichettatura (Titolo V), le disposizioni sulla classificazione (Titolo VI), gli obblighi di distribuzione all'ingrosso (Titolo VII), le regole sulla pubblicità (Titolo VIII) e il quadro di farmacovigilanza (Titolo IX) si applicano a tutte le rotte di autorizzazione. Il Codice toccava quindi ogni medicinale che raggiunge i pazienti dell'UE.
La direttiva è stata adottata secondo l'articolo 95 TEC (ora Art 114 TFUE), la disposizione di armonizzazione del mercato interno, attraverso il procedimento di codecisione dell'art 251 TEC. La base giuridica riflette lo scopo centrale della direttiva: eliminare le distorsioni causate da norme nazionali divergenti sulle condizioni in cui i medicinali sono immessi in commercio. È stata firmata a Bruxelles il 6 novembre 2001 dalla Presidente del PE Nicole Fontaine e dal Ministro della Presidenza del Consiglio belga Didier Reynders, e pubblicata nella GU L 311 il 28 novembre 2001.
La direttiva è entrata in vigore il ventesimo giorno dopo la sua pubblicazione nella GU (Art 129), ma in quanto codificazione non ha fissato una nuova scadenza di recepimento per gli Stati membri: l'Allegato II Parte B ha preservato le scadenze di recepimento originarie delle undici direttive che ha abrogato.
La direttiva è strutturata in 61 considerando che spiegano gli scopi legislativi e 14 titoli contenenti 130 articoli. Tre allegati completano lo strumento: l'Allegato I definisce gli standard per i dossier analitici, farmacotossicologici e clinici; l'Allegato II elenca le direttive abrogate e le loro scadenze di recepimento; l'Allegato III è una tavola di concordanza che mappa ogni articolo del Codice al suo predecessore nelle undici direttive abrogate. La direttiva è successivamente stata emendata da cinque direttive supplementari (2004/24, 2004/27, 2010/84, 2011/62, 2012/26) ed è ora oggetto di una proposta di sostituzione secondo la riforma farmaceutica del 2023 (come emendata).
Considerando 1 e Art 128: le undici direttive precedenti abrogate nel 2001
Il Considerando 1 afferma che la Direttiva 2001/83/CE è "una codificazione" adottata nell'interesse della chiarezza e della razionalità. Ha assemblato undici direttive preesistenti che si estendevano per 36 anni della normativa UE sui medicinali in un unico testo coerente. L'articolo 128 le abroga formalmente, mentre l'Allegato II Parte B preserva le loro scadenze di recepimento originarie in modo che gli obblighi esistenti degli Stati membri non fossero interrotti. I undici strumenti abrogati erano:
Art 1: 28 termini definiti che formano il vocabolario della normativa sui medicinali dell'UE
L'articolo 1 contiene il lessico completo del Codice comunitario: 28 definizioni numerate utilizzate in tutta la normativa UE sui medicinali. Le definizioni chiave includono:
La direttiva si applica ai medicinali di produzione industriale per uso umano, soggetti a importanti esclusioni
Il requisito di AIC, il contenuto della domanda, la procedura di 210 giorni, e la registrazione semplificata omeopatica
L'articolo 6 stabilisce la regola fondamentale: nessun medicinale può essere immesso in commercio nel mercato di uno Stato membro a meno che un'autorizzazione all'immissione in commercio non sia stata rilasciata dall'autorità competente di quello Stato membro in conformità con la direttiva, o un'autorizzazione sia stata concessa in conformità al Regolamento 726/2004. Non ci sono eccezioni a questo principio all'interno dell'ambito industriale della direttiva.
Il titolare dell'AIC deve essere stabilito nella Comunità (Art 8). Quando il titolare dell'AIC non è il fabbricante, il titolare deve designare una persona all'interno della Comunità responsabile della farmacovigilanza.
Una domanda per AIC deve includere: dettagli del richiedente, il nome del prodotto, i dati qualitativi e quantitativi di tutte le sostanze attive e gli eccipienti, descrizione del metodo di produzione, indicazioni terapeutiche, controindicazioni e reazioni avverse, posologia e modalità di somministrazione, precauzioni e misure di sicurezza, dati sulla durata della validità e condizioni di conservazione, e i test analitici, farmacotossicologici e clinici in conformità all'Allegato I.
Un risultato chiave è il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC) (Art 11), che indica le proprietà approvate del prodotto: nome, composizione, forma farmaceutica, dati clinici (indicazioni, posologia, controindicazioni, avvertenze, interazioni, effetti indesiderati, sovradosaggio), proprietà farmacologiche e farmaceutiche, e informazioni normative. Lo SmPC è il documento di riferimento scientifico autorevole per gli operatori sanitari e forma la base del foglio illustrativo.
Una volta che l'autorità competente di uno Stato membro riceve una domanda valida, deve prendere una decisione entro 210 giorni (Art 17). Durante la valutazione, l'autorità può richiedere al richiedente di fornire informazioni supplementari; il clock si arresta fino a quando le informazioni non sono ricevute. L'autorità può anche consultare i comitati scientifici dell'EMA. Lo standard nazionale di 210 giorni rispecchia la procedura CHMP del 726/2004, creando parità procedurale tra le rotte di autorizzazione.
Se l'autorità competente ritiene che la domanda sollevasse questioni di sanità pubblica o animale di interesse comunitario generale, può rinviare la questione al Comitato per i medicinali proprietari (CPMP, ora CHMP) prima che una decisione sia presa (Art 29, procedura di rinvio).
Nel testo originario del 2001, l'Art 24 ha fissato la validità dell'AIC a 5 anni, rinnovabili per ulteriori periodi di 5 anni. La Direttiva 2004/27/CE ha emendato l'Art 24 in modo che dopo il primo rinnovo di 5 anni, l'AIC diventi illimitata in durata a meno che l'autorità competente non decida, per motivi giustificati relativi alla farmacovigilanza, che un ulteriore rinnovo di 5 anni sia necessario. La clausola di scadenza (Art 24(4)-(5)) prevede che un'AIC decada se non esercitata entro 3 anni dalla concessione, o se il prodotto autorizzato è assente dal mercato per 3 anni consecutivi (come emendata).
I medicinali omeopatici che soddisfano tutte le seguenti condizioni possono utilizzare una procedura di registrazione semplificata: sono somministrati per via orale o esterna; non presentano indicazioni terapeutiche specifiche sull'etichettatura o sulla documentazione; e vi è un grado sufficiente di diluizione per garantire la sicurezza. La procedura non richiede test clinici; il richiedente deve solo dimostrare che il prodotto è sufficientemente diluito e che la materia prima è descritta in una farmacopea ufficiale. I prodotti tradizionali a base di erbe (Art da 16a a 16i, inseriti dalla Dir 2004/24) seguono una rotta semplificata ma analoga supervisionata dal Comitato sui medicinali a base di erbe (HMPC).
Come i produttori di generici fanno affidamento sui dati dell'innovatore, e la formula di protezione 8+2+1 introdotta dalla Dir 2004/27
L'articolo 10, come sostanzialmente emendata dalla Direttiva 2004/27, è la base giuridica per i medicinali generici nel sistema decentrato. Un richiedente per un medicinale generico non ha bisogno di fornire i risultati dei test preclinici e clinici se può dimostrare che il medicinale è un generico di un medicinale di riferimento che è stato autorizzato per almeno 8 anni in uno Stato membro o nella Comunità.
La rotta abbreviata dell'art 10 copre anche: la rotta bibliografica "medicamento a uso consolidato" (Art 10a) per sostanze in uso nella Comunità da almeno 10 anni; la rotta di combinazione a dose fissa (Art 10b); e la rotta di consenso informato in cui un precedente titolare del dossier consente l'uso dei suoi dati (Art 10c). Ciascuna di queste rotte è stata riorganizzata e chiarita dalla Direttiva 2004/27 per ridurre la frammentazione tra gli Stati membri.
Nel testo originario del 2001, l'Art 10 ha fornito protezione dei dati di 6 anni (10 anni per i prodotti ad alta tecnologia/biotecnologici) prima che i richiedenti di generici potessero fare affidamento sui dati dell'innovatore. La Direttiva 2004/27/CE ha sostituito questo con la formula armonizzata 8+2+1 applicabile a tutte le rotte:
Il periodo massimo di protezione combinata è di 11 anni. La formula 8+2+1 si applica equamente secondo la procedura centralizzata (via Art 14(11) del 726/2004) e le rotte nazionale/decentrate disciplinate dall'Art 10 del 2001/83.
Come un'AIC nazionale in uno Stato membro si traduce in riconoscimento in tutta l'UE, e il meccanismo di rinvio del CPMP
Laddove un richiedente ha già ottenuto un'AIC nazionale in uno Stato membro (lo Stato membro di riferimento, RMS) e desideri estenderla a uno o più altri Stati membri (Stati membri interessati, CMS), può presentare domanda attraverso la procedura di mutuo riconoscimento. Il CMS deve normalmente riconoscere l'autorizzazione RMS esistente entro 90 giorni dalla ricezione della relazione di valutazione, SmPC, etichettatura e foglio illustrativo dallo RMS. Se il CMS non solleva obiezioni, l'AIC è concessa alle stesse condizioni che nello RMS.
Se un CMS solleva un grave potenziale rischio per la sanità pubblica che non può essere risolto tra lo RMS e il CMS, la questione è rinviata al CPMP (ora CHMP) secondo la procedura di rinvio degli Art da 29 a 34 per una risoluzione vincolante a livello comunitario.
Laddove un richiedente cerca le AIC in diversi Stati membri simultaneamente per un prodotto non ancora autorizzato in alcun luogo nell'UE, può utilizzare la procedura decentrata (aggiunta all'Art 28 dalla Dir 2004/27). Uno Stato membro agisce come RMS e prepara la bozza di relazione di valutazione, lo SmPC di bozza, l'etichettatura e il foglio illustrativo. I CMS hanno quindi 210 giorni per concordare. Alla fine della procedura, ogni Stato membro partecipante concede un'AIC nazionale con uno SmPC identico, etichettatura e foglio illustrativo.
La procedura decentrata produce quindi una serie di AIC nazionali (non una singola autorizzazione comunitaria) ma con informazioni sul prodotto identiche in tutti gli Stati membri partecipanti, dando la copertura commerciale di un'autorizzazione quasi comunitaria rispettando le competenze nazionali.
Laddove uno Stato membro ritiene che vi siano motivi per considerare che un medicinale autorizzato da un altro SM presenta un rischio per la sanità pubblica, o laddove vi sia disaccordo nella procedura di mutuo riconoscimento, la questione è rinviata al CPMP per arbitrato secondo gli Art da 29 a 34. Il CPMP deve esprimere un parere entro 60 giorni (estensibile a 90 giorni in casi complessi). La Commissione adotta quindi una decisione nel Comitato permanente (comitologia) che è vincolante per tutti gli Stati membri. Questo meccanismo di rinvio era lo strumento centrale per risolvere i disaccordi transfrontalieri sulle valutazioni del bilancio rischi-benefici prima che i pareri della CHMP diventassero vincolanti via 726/2004 per i prodotti centralizzati.
Il Codice comunitario è stato adottato nominando il Comitato per i medicinali proprietari (CPMP) come organo al quale i rinvii erano effettuati e che coordinava la rete di mutuo riconoscimento. Il Regolamento (CE) n. 726/2004 (Art 87) ha rinominato il CPMP come Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) e lo ha ancorato all'interno dell'EMA. I riferimenti al CPMP nel Codice comunitario ora si leggono come riferimenti al CHMP. Allo stesso modo, i riferimenti al Regolamento (CEE) n. 2309/93 (il predecessore della normativa EMA) nel Codice comunitario si leggono come riferimenti al Regolamento (CE) n. 726/2004.
Autorizzazione alla fabbricazione, Buone Pratiche di Fabbricazione, e la Persona Qualificata
Nessuno può fabbricare o importare medicinali da paesi terzi senza un'autorizzazione alla fabbricazione (Art 40). L'autorità competente deve prendere una decisione sulla domanda entro 90 giorni dalla ricezione di una domanda valida. L'autorizzazione specifica i locali, le forme farmaceutiche e le categorie di prodotti coperti. Il titolare deve avere a sua disposizione almeno una Persona Qualificata (Art 41) e deve conformarsi alle GMP in ogni momento.
I titolari di autorizzazioni alla fabbricazione devono conformarsi ai principi e alle linee guida di Buona Pratica di Fabbricazione (GMP) stabiliti dalla Commissione secondo l'Art 47. Le GMP coprono sistemi di qualità, locali e apparecchiature, documentazione, produzione, controllo della qualità, attività esternalizzate, reclami e ritiri. La Commissione pubblica linee guida dettagliate sulle GMP (EudraLex Volume 4); l'obbligo nella direttiva è conformarsi a queste linee guida come condizione vincolante dell'autorizzazione alla fabbricazione.
La Persona Qualificata (PQ) è una pietra angolare della normativa UE sulla fabbricazione di medicinali. Ogni titolare di un'autorizzazione alla fabbricazione deve avere a sua disposizione almeno una PQ (Art 48), e la PQ non può essere sostituita senza la previa autorizzazione dell'autorità competente (Art 50). La PQ deve essere una persona di buona reputazione, possedere un diploma universitario in farmacia, medicina, medicina veterinaria, chimica, chimica farmaceutica, biologia o equivalente, e avere almeno due anni di esperienza pratica in attività incluse l'analisi qualitativa, l'analisi quantitativa di sostanze attive, e i test per assicurare la conformità alle GMP.
Il dovere giuridico fondamentale della PQ è definito nell'Art 51: ogni lotto di medicinale fabbricato all'interno della Comunità deve essere stato certificato da una PQ come conforme ai requisiti dell'AIC e alle norme GMP applicabili. Per i prodotti importati da paesi terzi, la PQ deve certificare che ogni lotto ha subito un'analisi qualitativa completa, un'analisi quantitativa delle sostanze attive, e tutti gli altri test o controlli necessari per assicurare la qualità, in conformità ai requisiti di AIC. Nessun lotto può essere rilasciato per la vendita o la fornitura a meno che certificato dalla PQ. La PQ è personalmente responsabile di questa certificazione.
Particolari obbligatori di imballaggio esterno/immediato, contenuto del foglio illustrativo, e il requisito di lingua ufficiale
L'articolo 54 elenca i particolari che devono comparire sull'imballaggio esterno (e dove non vi è imballaggio esterno, sull'imballaggio immediato) di ogni medicinale immesso sul mercato dell'UE. Includono: il nome del prodotto; la composizione qualitativa e quantitativa in sostanze attive; la forma farmaceutica e il contenuto in peso, volume o numero di dosi; l'elenco degli eccipienti che hanno un'azione o effetto riconosciuto; il metodo di somministrazione e, se necessario, la via di somministrazione; un'avvertenza speciale che il prodotto deve essere conservato fuori dalla portata dei bambini; un'avvertenza speciale, se necessaria, per il prodotto; la data di scadenza; le precauzioni speciali di conservazione; le precauzioni speciali relative allo smaltimento dei prodotti non utilizzati; il nome e l'indirizzo del titolare dell'AIC; il numero di AIC; il numero di lotto del fabbricante; e il riferimento al foglio informativo per il paziente.
Un foglio illustrativo deve essere incluso nell'imballaggio di ogni medicinale a meno che tutte le informazioni richieste non compaiano sull'imballaggio esterno/immediato. L'Art 59 specifica il contenuto obbligatorio: identificazione del prodotto; indicazioni terapeutiche; cosa il paziente ha bisogno di sapere prima di prendere il prodotto; istruzioni per l'uso appropriato; effetti collaterali; come conservare il prodotto; e ulteriori informazioni essenziali. Il foglio deve essere scritto in termini chiari e comprensibili per il paziente e deve essere verificato da gruppi focalizzati sui pazienti (Art 61(1), come emendata dalla Dir 2004/27).
L'etichettatura e il foglio illustrativo devono essere scritti nella/e lingua/e ufficiale/i dello/degli Stato/i membro/i dove il prodotto è commercializzato (Art 63). Le autorità competenti possono accordare deroghe per determinati prodotti destinati solo all'uso professionale, e per i prodotti in studi clinici. Questo requisito assicura che i pazienti e gli operatori sanitari ricevano le informazioni sul prodotto in una lingua che comprendono, e significa che un titolare di AIC che commercializza in più Stati membri deve mantenere imballaggio specifico per lingua o inserti per ogni Stato membro.
Ricetta medica vs senza ricetta, e i criteri per le sottocategorie di medicinali con prescrizione medica
Nel rilasciare un'AIC, le autorità competenti devono classificare il prodotto come soggetto a prescrizione medica o non soggetto a prescrizione medica (Art 70). I medicinali devono essere soggetti a prescrizione medica se è probabile che presentino un pericolo, direttamente o indirettamente, se utilizzati senza supervisione medica; vengono frequentemente e ampiamente utilizzati in modo non corretto da presentare un pericolo diretto o indiretto; contengono sostanze la cui attività o reazioni avverse richiedono ulteriori indagini; o sono normalmente prescritti da un medico per la somministrazione parenterale (Art 71).
All'interno dei medicinali con prescrizione medica, l'Art 71 definisce anche sottocategorie: quelli rinnovabili una sola volta, quelli indicativi di "prescrizione medica ristretta" (a causa di effetti farmacologici pericolosi), e quelli soggetti a "prescrizione medica speciale" (per condizioni che richiedono supervisione specifica, ad es. citostatici, immunosoppressori, ormoni con potenziale abuso, o radiofarmaci). I medicinali senza prescrizione venduti solo in farmacie formano una sottocategoria ulteriore in alcuni Stati membri.
Come emendata dalla Direttiva 2004/27, l'Art 74a ha introdotto una procedura comunitaria specifica per il cambio di status dei medicinali da ricetta medica a non ricetta (il "switch Rx-to-OTC"). Il titolare dell'AIC può richiedere una riclassificazione sulla base di nuovi dati di sicurezza o un cambiamento nel bilancio rischi-benefici dopo che un prodotto è stato sul mercato per un periodo sufficiente. L'autorità competente deve consultare gli altri Stati membri attraverso la rete di mutuo riconoscimento prima di concedere una riclassificazione, assicurando che uno switch approvato in uno Stato membro sia applicato coerentemente nella Comunità.
Autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso, Buone Pratiche di Distribuzione, l'obbligo di servizio pubblico, e piani di richiamo
Nessuno può impegnarsi nella distribuzione all'ingrosso senza un'autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso rilasciata dall'autorità competente dello Stato membro dove sono stabiliti (Art 77). Il titolare di tale autorizzazione deve sempre avere disponibile una persona responsabile che possieda adeguate qualifiche professionali. L'autorizzazione specifica il sito, le categorie di prodotti, e le condizioni di fornitura. Le autorità competenti possono condurre ispezioni dei locali (Art 80) e richiedere che i distributori all'ingrosso mantengano un piano di richiamo, i registri che tracciato tutti i rifornimenti e le ricevute di prodotti, e un piano di emergenza per richiami urgenti.
I distributori all'ingrosso devono conformarsi alle linee guida di Buona Pratica di Distribuzione (GDP) pubblicate dalla Commissione (Art 84). Le GDP coprono i sistemi di gestione della qualità, il personale, i locali e le apparecchiature, la documentazione, le operazioni (ricezione, conservazione, consegna, resi, contraffatti, reclami, richiami), le attività esternalizzate, e l'auto-ispezione. La Direttiva 2011/62/CE (la Direttiva sui medicinali falsificati) ha notevolmente rafforzato i requisiti della GDP aggiungendo il sistema di caratteristiche di sicurezza (identificatore univoco + dispositivo anti-alterazione) e ha rafforzato gli obblighi di verifica della catena di approvvigionamento per i distributori all'ingrosso (come emendata).
L'articolo 81 impone l'obbligo di servizio pubblico (PSO) ai distributori all'ingrosso: il titolare di un'autorizzazione alla distribuzione all'ingrosso per un prodotto autorizzato in uno Stato membro deve mantenere in ogni momento una gamma appropriata di medicinali per soddisfare i requisiti dei pazienti in quel territorio, e fornire quei prodotti entro un tempo molto breve in tutto il territorio che coprono. L'PSO è il meccanismo giuridico che impedisce ai distributori di selezionare i prodotti redditizi e di abbandonare i medicinali lentamente movimentati ma medicamente necessari. Gli Stati membri possono rafforzare i requisiti dell'PSO entro la loro normativa nazionale.
Il divieto di pubblicità pubblica dei medicinali con ricetta medica, regole per la promozione agli operatori sanitari, e limiti agli incentivi
L'articolo 86 definisce la pubblicità in senso ampio: tutte le attività informative, di sollecitazione o di incentivazione intese a promuovere la prescrizione, la fornitura, la vendita o il consumo di medicinali. La definizione copre la pubblicità al pubblico generale, la pubblicità alle persone qualificate a prescrivere o fornire medicinali, le visite dei rappresentanti medici, la fornitura di campioni, lo sponsorizzazione di incontri promozionali, e i congressi scientifici.
L'articolo 87 impone il divieto di pubblicità di medicinali con ricetta medica al pubblico generale, e l'Art 87(2) estende il divieto ai medicinali rimborsati dagli schemi di assicurazione sanitaria degli Stati membri. L'articolo 88 elenca le campagne di consapevolezza della malattia autorizzate (condotte dalle autorità competenti), e l'Art 88(2) consente campagne di vaccinazione dove l'autorità competente responsabile approva i materiali pubblicitari. Il divieto di pubblicità DTC (direct-to-consumer) dei medicinali con ricetta medica è una delle disposizioni più dibattute del Codice comunitario.
Tutta la pubblicità di medicinali alle persone qualificate a prescrivere o fornire deve includere le informazioni essenziali compatibili con lo SmPC (Art 91), deve dichiarare chiaramente che è un materiale promozionale, e non può essere ingannevole. I rappresentanti medici devono essere adeguatamente formati e devono trasmettere informazioni sulle reazioni avverse (Art 93). I campioni gratuiti possono essere forniti solo in circostanze eccezionali, solo su richiesta scritta del prescrittore, solo dal titolare del campione, e limitati in quantità (Art 96). I campioni di sostanze stupefacenti o psicotrope sono vietati.
Le persone qualificate a prescrivere o fornire medicinali non possono sollecitare o accettare alcun incentivo, ospitalità, beneficio finanziario o beneficio in natura dall'industria farmaceutica salvo dove è poco costoso e rilevante per la pratica della medicina o della farmacia (Art 94). Il divieto copre i pagamenti di regali, le spese di consulenza che superano il valore di mercato equo, e le sovvenzioni educative legate agli impegni di prescrizione. Gli Stati membri possono imporre disposizioni più rigorose; diversi hanno emanato regole di divulgazione "sunshine" che vanno oltre il livello minimo di armonizzazione della direttiva.
Sistemi di PV degli Stati membri, la persona qualificata del titolare di AIC, segnalazione di RAV entro 15 giorni, PSUR, e EudraVigilance (come emendata dalla Dir 2010/84)
Ogni Stato membro deve stabilire un sistema di farmacovigilanza per raccogliere informazioni su reazioni avverse sospettate, monitorare il bilancio beneficio-rischio dei medicinali autorizzati, e intraprendere qualsiasi azione normativa giustificata. L'autorità competente deve assicurare che tali relazioni siano rese accessibili all'EMA e alla rete europea di farmacovigilanza (EudraVigilance). Gli Stati membri devono anche incoraggiare gli operatori sanitari e i pazienti a segnalare reazioni avverse sospettate attraverso schemi di segnalazione spontanea (Art 102, come emendata dalla Dir 2010/84).
Il titolare dell'AIC deve avere a sua disposizione una persona qualificata responsabile della farmacovigilanza (QPPV) permanentemente e continuamente disponibile (Art 103). La QPPV deve essere residente e operante nella Comunità, deve essere responsabile dell'istituzione e del mantenimento del sistema di farmacovigilanza, ed è il punto di contatto per le autorità normative su tutte le questioni di farmacovigilanza. La QPPV supervisiona il file di dati di sistema di farmacovigilanza, il sistema di gestione del rischio, e le presentazioni di PSUR. Il mancato avere una QPPV in posto è un motivo per la sospensione dell'AIC.
Il titolare dell'AIC deve segnalare tutte le reazioni avverse gravi sospettate che si verificano all'interno della Comunità e nei paesi terzi all'autorità competente dello Stato membro nel cui territorio si è verificata la reazione e a EudraVigilance entro 15 giorni dalla prima ricezione delle informazioni (Art 104). Le reazioni avverse non gravi devono essere segnalate entro 90 giorni. Il clock di 15 giorni si applica a reazioni avverse non attese gravi, pericolose per la vita o gravi. Le relazioni inviate elettronicamente vanno direttamente a EudraVigilance come il repository centrale dell'UE.
I titolari dell'AIC devono presentare Rapporti periodici di sicurezza (PSUR) alle autorità competenti e a EudraVigilance a intervalli regolari riflettendo l'età del prodotto: sei-mensili per i primi due anni dopo l'autorizzazione iniziale, annuali per i successivi due anni (come emendata dalla Dir 2010/84), e quindi quinquennali in linea con il ciclo di rinnovo dell'AIC. Gli PSUR contengono una valutazione scientifica critica del bilancio beneficio-rischio, un elenco di tutte le reazioni avverse, lo stato attuale dello SmPC, e la valutazione della QPPV se sono necessari cambiamenti ai termini dell'autorizzazione. La PRAC (aggiunta da Reg 1235/2010 + Dir 2010/84) guida la valutazione dello PSUR a livello comunitario per i medicinali sulla lista degli PSUR armonizzata.
Il Titolo IX originario del Codice comunitario è stato sostanzialmente ristrutturato dalla Direttiva 2010/84/UE e dal parallelo Regolamento (UE) n. 1235/2010. I cambiamenti chiave hanno incluso: la creazione del Comitato di valutazione dei rischi di farmacovigilanza (PRAC) all'interno dell'EMA; l'istituzione del repository di PSUR; l'introduzione della gestione dei segnali attraverso EudraVigilance; la segnalazione elettronica obbligatoria di RAV dai titolari di AIC direttamente a EudraVigilance (ignorando i database nazionali); l'introduzione della lista di medicinali sotto monitoraggio aggiuntivo (lo schema del "triangolo nero"); e il requisito per i titolari di AIC di presentare studi di sicurezza post-autorizzazione secondo i piani di gestione dei rischi. Un ulteriore emendamento, la Direttiva 2012/26/UE, ha aggiunto la "procedura urgente dell'Unione" dopo il caso benfluorex (Mediator).
Articoli 109 a 130: i rimanenti cinque Titoli che completano il Codice comunitario
Gli Stati membri devono adottare misure per promuovere la donazione volontaria e non retribuita di sangue e plasma e per raggiungere l'autosufficienza comunitaria in termini di sangue e plasma umani (Art. 109). Gli Stati membri devono adottare tutte le misure necessarie per prevenire l'infezione trasmessa per via ematica da medicinali derivati dal plasma; il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto ad applicare metodi approvati per inattivare i virus e a conformarsi alle linee guida comunitarie applicabili. L'Art. 110 incarica gli Stati membri di promuovere la donazione volontaria e non retribuita.
Le autorità competenti devono organizzare ispezioni ripetute dei fabbricanti, degli importatori e dei distributori (Art. 111). Possono prelevare campioni per le prove e possono esaminare i documenti. Per i vaccini, i prodotti ematici e gli immunologici, l'Art. 114 richiede il rilascio ufficiale di ciascun lotto: nessun lotto può essere distribuito fino a quando non è stato certificato da un laboratorio designato dall'autorità competente, con un tempo di completamento massimo di 60 giorni. Gli Articoli 116 a 119 indicano i motivi della sospensione, della revoca e della variazione delle autorizzazioni all'immissione in commercio, nonché la procedura per le misure urgenti di sanità pubblica.
Il Comitato permanente per i medicinali per uso umano (comitologia) assiste la Commissione nell'esercizio dei suoi poteri di esecuzione della direttiva (Art. 120). Il comitato opera secondo la procedura di comitologia per gli atti delegati/di esecuzione; le decisioni della Commissione adottate secondo la direttiva (ad es. le decisioni di arbitrato vincolante derivanti dai rinvii della CPMP) passano attraverso questo comitato permanente. L'Art. 121 è la disposizione abilitante per la Commissione di adattare gli Allegati e le linee guida ai progressi tecnici e scientifici.
Gli Articoli 122 a 124 richiedono alle autorità competenti dei diversi Stati membri di cooperare, di scambiarsi informazioni e di comunicare le decisioni e i rapporti di valutazione all'EMA e tra di loro. L'Art. 125 richiede che tutte le decisioni delle autorità competenti siano motivate e indichino la possibilità di ricorso. L'Art. 126 dispone che il rifiuto o il ritiro di un'autorizzazione all'immissione in commercio in uno Stato membro debba essere comunicato a tutte le altre autorità competenti. L'Art. 127 abilita il certificato di esportazione secondo il regime dell'OMS: gli Stati membri devono rilasciare certificati che confermano che un medicinale è stato autorizzato, su richiesta del fabbricante, per l'uso nelle domande di autorizzazione normative internazionali.
L'Art. 128 abroga formalmente le undici direttive antecedenti codificate, con l'Allegato II Parte B che conserva i loro termini di recepimento affinché nessun nuovo obbligo di attuazione nazionale derivasse dal Codice stesso. L'Art. 129 prevede l'entrata in vigore (20 giorni dopo la pubblicazione nella Gazzetta ufficiale). L'Art. 130 affronta i destinatari: la direttiva è rivolta agli Stati membri. Insieme questi tre articoli chiudono lo strumento legislativo, collegando l'intera struttura alla dichiarazione nel considerando 1 secondo cui la direttiva 2001/83 è una codificazione nell'interesse della chiarezza, della razionalità e della comprensibilità.
Concetti fondamentali dal Titolo I e dal testo della direttiva come utilizzati nella normativa UE sui medicinali
Tutti i dati sono tratti dagli articoli della Direttiva 2001/83/CE, come modificata
| Parametro | Valore | Fondamento giuridico | Note |
|---|---|---|---|
| Procedura nazionale di AIC | 210 giorni | Art. 17 | Dalla domanda valida alla decisione; l'orologio si ferma per le domande del richiedente |
| Periodo di mutuo riconoscimento | 90 giorni | Art. 28 | Gli Stati membri interessati devono riconoscere l'autorizzazione dello SMR entro 90 giorni |
| Parere di rinvio CPMP/CHMP | 60 giorni | Art. 32 | Prorogabile a 90 giorni nei casi complessi; segue la decisione vincolante della Commissione |
| Autorizzazione alla fabbricazione (concessione) | 90 giorni | Art. 40(4) | Termine della decisione dell'autorità competente dalla domanda valida |
| Validità iniziale dell'AIC | 5 anni | Art. 24 | Rinnovabile; illimitata dopo il primo rinnovo (come modificato da Dir. 2004/27) |
| Clausola di decadenza (non commercializzato) | 3 anni | Art. 24(4) | L'AIC decade se il prodotto non è immesso sul mercato entro 3 anni dalla concessione |
| Clausola di decadenza (ritirato) | 3 anni | Art. 24(5) | L'AIC decade dopo 3 anni consecutivi di assenza da tutti i mercati degli Stati membri |
| Esclusività dei dati (percorso generico) | 8 anni | Art. 10(1) | Come modificato da Dir. 2004/27; il richiedente generico non può presentare domanda durante questo periodo |
| Protezione di mercato (percorso generico) | 10 anni totali | Art. 10(1) | Il generico non può essere immesso sul mercato fino a 10 anni dall'autorizzazione iniziale dell'innovatore |
| +1 anno per nuova indicazione | Fino a 11 anni | Art. 10(1) | Se il titolare dell'AIC ottiene un'indicazione terapeutica significativamente nuova entro i primi 8 anni |
| Segnalazione di RAG | 15 giorni | Art. 104 | Dalla prima ricezione; reazioni fatali, che mettono in pericolo la vita o altre reazioni inattese gravi |
| Segnalazione di RAG non gravi | 90 giorni | Art. 104 | Trasmissione elettronica a EudraVigilance (come modificato da Dir. 2010/84) |
| Frequenza PSUR (anni 1-2) | Ogni 6 mesi | Art. 104(6) | Come modificato; quindi annualmente per 2 anni, poi ogni 5 anni al rinnovo |
| Rilascio ufficiale del lotto (vaccini ecc.) | 60 giorni | Art. 114 | Tempo massimo per la certificazione del rilascio ufficiale del lotto da parte del laboratorio dell'autorità competente |
Pietre miliari fondamentali per la Direttiva 2001/83/CE e la sua famiglia giuridica
Una direttiva non è direttamente applicabile: ogni Stato membro deve incorporarla nella propria normativa nazionale entro un termine di recepimento. Per il Codice comunitario (Direttiva 2001/83/CE) il termine di recepimento dell'UE è stato ereditato dalle undici direttive codificate del 1965-1992 (è una consolidazione; vedere Allegato II Parte B). La mappa mostra, per ogni Stato membro, il principale atto normativo nazionale da esso notificato alla Commissione e la relativa data. 23 dei 27 Stati membri hanno notificato misure analizzate qui; l'elenco completo e autorevole delle misure di recepimento nazionali per ogni Stato membro è su EUR-Lex (Misure nazionali di recepimento).
Fai clic su un marcatore dello Stato membro per visualizzare la normativa nazionale recepita e la relativa data di pubblicazione. Fonte: Misure nazionali di attuazione di EUR-Lex, recuperate il 26 maggio 2026. Dove un marcatore recita "Notificato tramite EUR-Lex", consulta il collegamento EUR-Lex sopra per le misure di tale paese.
Abbreviazioni e termini chiave utilizzati in questa pagina
Documentazione primaria per la Direttiva 2001/83/CE
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