Brubru
EU-beleidsinteli gence
Verordening (EG) nr. 141/2000 bepaalde de fundamentele deal van de EU met betrekking tot geneesmiddelen voor zeldzame ziekten: een aanwijzingsprocedure van de Gemeenschap en een reeks stimulering in ruil voor de ontwikkeling van producten voor aandoeningen die zo zeldzaam zijn dat de industrie O&O-kosten niet zou terugverdienen onder normale marktomstandigheden. Gemodelleerd naar de Amerikaanse Orphan Drug Act van 1983.
het stimuleringskader van de EU voor ontwikkeling van geneesmiddelen tegen zeldzame ziekten
Zeldzame aandoeningen treffen zo weinig patiënten dat onderzoeks- en ontwikkelings kosten voor een gericht geneesmiddel normaal niet kunnen worden terugverdiend op de commerciële markt. Overweging 1 van Verordening (EG) nr. 141/2000 erkent dit rechtstreeks: patiënten met zeldzame aandoeningen verdienen dezelfde kwaliteit behandeling als anderen, maar de zeldzaamheid van de aandoening is zelf het economische obstakel voor ontwikkeling.
De EU bood een gestructureerde deal: sponsors die geneesmiddelen voor kwalificerende zeldzame aandoeningen ontwikkelen, ontvangen een pakket van stimulering dat de commerciële haalbaarheid van het project verbetert. In ruil daarvoor verwerft de Gemeenschap behandelingen die de markt anders niet zou voortbrengen. De deal werkt op Gemeenschapsniveau in plaats van op lidstaatniveau, en maakt gebruik van de volledige breedte van de interne markt van de EU om de effectieve patiëntenpopulatie te maximaliseren en verstoringen tussen nationale orphan-regelingen te voorkomen (overwegingen 2 en 3).
Het model werd expliciet ontleend aan de Amerikaanse Orphan Drug Act van 1983 en Japans equivalent van 1993, beide genoemd in overweging 2. Dit was de eerste keer dat de EU een alomvattend stimuleringskader op Gemeenschapsniveau voor geneesmiddelen tegen zeldzame ziekten invoerde.
De verordening is gebaseerd op artikel 95 EG-Verdrag (thans artikel 114 VWEU, interne markt-benadering). De verordening werd aangenomen volgens de medebeslissingsprocedure onder artikel 251 EG-Verdrag, ondertekend door EP-voorzitter Nicole Fontaine en Raadsvoorzitter Kimmo Hemilä (Fins voorzitterschap) op 16 december 1999, en gepubliceerd in PB L 18 op 22 januari 2000. De verordening trad in werking op de datum van publicatie en was van toepassing op de datum van aanneming van de uitvoeringsverordeningen.
De verordening is rechtstreeks van toepassing in alle lidstaten. Haar 11 overwegingen leggen de beleidslogica uit; haar 11 artikelen bepalen de uitvoeringsregels. Gedetailleerde uitvoeringsregels over de criteria voor aanwijzing, definities van 'soortgelijk geneesmiddel' en 'therapeutische superioriteit' waren gedelegeerd aan de Commissie en zijn vastgesteld als Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie.
De verordening bepaalt een aanwijzingsprocedure van de Gemeenschap (afzonderlijk van handelsvergunning) en een pakket stimulering voor geneesmiddelen voor zeldzame aandoeningen. Belangrijkste wijzigingen en punten over huidige stand:
vier onderling verbonden stimulering aangeboden aan sponsors in ruil voor O&O voor zeldzame ziekten
Overweging 3 verklaart de logica: actie op lidstaatniveau zou de effectieve markt fragmenteren. Door een enkele EU-wijde aanwijzing en een enkele EU-wijde marktexclusiviteitstermijn in te stellen, integreert de verordening de patiëntenpopulaties van alle lidstaten in één markt, wat de rendabiliteit van de investeringscase voor sponsors verbetert. Het alternatief was een mozaïek van nationale orphan-regelingen, die zonder harmonisatie verstoringen van de markt en rechtsonzekerheid veroorzaakten.
een kort regelkader: doel, comite, procedure, stimulering en inwerkingtreding
De verordening bepaalt een procedure van de Gemeenschap voor aanwijzing van geneesmiddelen als geneesmiddelen voor wezen- en zeldzame aandoeningen en biedt stimulering voor hun onderzoeks- en ontwikkeling en ter plaatsing op de markt. Zij bepaalt het kader waarbinnen sponsors orphan-status kunnen aanvragen en behouden, en op basis waarvan de stimulering functioneert.
Vier kernbegrippen worden gedefinieerd:
Aanwijzing vereist dat de sponsor twee elementen aantoont:
De Commissie werd bevolen uitvoeringsregels aan te nemen die de criteria nader bepalen (Art. 3, lid 2) - geleverd via Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie.
Het COMP wordt ingesteld binnen het Agentschap. Samenstelling: één lid per lidstaat, plus 3 door de Commissie aangewezen vertegenwoordigers van patiëntenorganisaties, plus 3 door de Commissie aangewezen leden op aanbeveling van het Agentschap (teneinde deskundigheid op bepaalde gebieden in te brengen). Mandaten duren 3 jaar en kunnen eenmaal worden verlengd. Het COMP kiest zijn voorzitter voor een mandaat van 3 jaar, eenmaal verlengbaar. Het Agentschap levert het secretariaat. Leden handelen in het openbare belang en zijn gebonden aan beroepszwijgen. Het COMP:
De volledige levenscyclus van een aanwijzing:
Sponsors van aangewezen geneesmiddelen kunnen om wetenschappelijk advies van het Agentschap verzoeken over de uit te voeren tests en onderzoeken, en de studies die moeten worden uitgevoerd met het oog op het aantonen van kwaliteits-, veiligheids- en effectiviteitsgegevens. Deze protocolbijstand is een specifiek stimuleringselement gericht op vermindering van wetenschappelijk en regelgevingsrisico van orphan-geneesmiddelenentwickeling. Het gaat verder dan het normale wetenschappelijk advies beschikbaar voor alle sponsors onder de centralisatieprocedure.
Sponsors van aangewezen geneesmiddelen voor wezen- en zeldzame aandoeningen die een handelsvergunning aanvragen, komen automatisch in aanmerking voor de centralisatieprocedure zonder geschiktheid onder de criteria in toepasselijke Verord. 2309/93 (nu Verord. 726/2004) te moeten aantonen. Vrijstellingen of verminderingen van vergoedingen (geheel of gedeeltelijk) voor centralisatieprocedurediensten worden gefinancierd door bijzondere Gemeenschapsbijdrage aan het agentschapsbegroting. Het doel is kostenbarrières bij het aanvragen van EU-brede autorisatie weg te nemen.
De kerncommerciele stimulering. Zodra een handelsvergunning voor een geneesmiddel voor wezen- en zeldzame aandoeningen is verleend, aanvaarden, verlenen of handhaven de Gemeenschap noch de lidstaten gedurende een periode van 10 jaar handelsvergunning voor een soortgelijk geneesmiddel voor dezelfde therapeutische indicatie (Art. 8, lid 1).
Drie uitzonderingen staan concurrerende soortgelijke producten toe gedurende de exclusiviteitsperiode (Art. 8, lid 3):
De exclusiviteitsperiode is reduceerbaar tot 6 jaar als aan het einde van jaar 5 de aanwijzingscriteria niet meer vervuld zijn (Art. 8, lid 2), onder meer als het geneesmiddel sufficiënt winstgevend is geworden. De Commissie werd bevolen 'soortgelijk geneesmiddel' en 'klinische superioriteit' in uitvoeringsregels te definiëren (Art. 8, lid 4) - geleverd via Verord. 847/2000.
Geneesmiddelen met aanwijzing voor wezen- en zeldzame aandoeningen komen in aanmerking voor Gemeenschapsstimulering en -programma's, inclusief O&O-hulp voor KMO's. Lidstaten kunnen nationale stimuleringsmaatregelen vaststellen (belastingkortingen, subsidies, versnelde nationale vergoedingsproces) en moeten de Commissie van die maatregelen in kennis stellen. De Commissie publiceert en werkt een inventaris van alle nationale en Gemeenschapsstimulering bij.
De Commissie was verplicht een algemeen verslag over de ervaring opgedaan bij toepassing van de verordening uit te brengen tegen 22 januari 2006, in het bijzonder over het functioneren van het Gemeenschapsregister, ervaring met stimulering en algehele invloed op ontwikkeling van geneesmiddelen voor wezen- en zeldzame aandoeningen. Dit onderzoek is naar behoren voltooid en heeft latere beleidsdiscussie geïnformeerd.
De verordening treedt in werking op de dag van publicatie in het Publicatieblad van de Europese Unie (22 januari 2000). Zij is echter slechts van toepassing vanaf de datum van aanneming van de uitvoeringsverordeningen onder Art. 3, lid 2 (criteria voor aanwijzing) en Art. 8, lid 4 (definitie van soortgelijk geneesmiddel). Die uitvoeringsverordeningen zijn aangenomen als Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie.
de tweeledige test die een sponsor moet vervullen om orphan-status te verkrijgen
Artikel 3 biedt twee onafhankelijke routes voor kwalificering op de eerste limb:
Elke route, in combinatie met onderdeel (b), voldoet aan de criteria voor aanwijzing.
De sponsor moet ook aantonen dat hetzij:
Het begrip 'significant voordeel' is centraal in de praktijk: het dekt verbeterde doeltreffendheid, een beter veiligheids-/verdraagbaarheidsprofiel, of een meer handige toedieningsweg die in een klinisch zinvol verschil resulteert. De uitvoeringsverordening (Verord. 847/2000) definieert 'significant voordeel' en 'klinische superioriteit' in detail.
Aanwijzing voor orphan-aandoeningen is een status verleend door de Commissie aan een product/indicatiecombinatie op elk moment van de ontwikkeling, voordat de handelsvergunningsaanvraag wordt ingediend. Dit is geen handelsvergunning. De twee procedures zijn opeenvolgend: eerste aanwijzing (via COMP), daarna afzonderlijk handelsvergunning (via CHMP onder centralisatieprocedure). Aanwijzing ontsluit de stimulering inclusief marktexclusiviteit - maar marktexclusiviteit begint pas met tellen na verlening van de handelsvergunning.
het wetenschappelijke comite binnen het Agentschap dat aanvragen voor aanwijzing onderzoekt
Het COMP wordt ingesteld binnen het Agentschap (de EMEA zoals oorspronkelijk genoemd; nu EMA, Amsterdam). Het lidmaatschap:
Alle leden vervullen verlengbare mandaten van 3 jaar. Het COMP kiest zijn voorzitter voor een mandaat van 3 jaar, eenmaal verlengbaar. Het Agentschap verleent het secretariaat. Leden handelen in het openbare belang en zijn onderworpen aan verplichte beroepszwijgen.
Het COMP is niet het Comite voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP). De twee comites zijn afzonderlijk binnen EMA en vervullen verschillende functies:
Voor een orphan-geneesmiddel zijn beide comites betrokken op verschillende stadia: COMP eerst (aanwijzing), dan CHMP (autorisatie). Aanwijzing door COMP beïnvloedt of voorvoedt niet de onafhankelijke wetenschappelijke beoordeling van CHMP.
van aanvraag tot inschrijving in het register, en de levenscyclus van een aanwijzing
de kerncommerciele stimulering: 10 jaar, reduceerbaar en verlengbaar
Zodra een handelsvergunning voor een geneesmiddel voor wezen- en zeldzame aandoeningen is verleend, aanvaarden de Gemeenschap en lidstaten gedurende een periode van 10 jaar geen handelsvergunning voor een soortgelijk geneesmiddel voor dezelfde therapeutische indicatie. Dit creëert een concurrentiebarrier breder dan een patent: het is een autorisatieexclusiviteit, betekenend dat een concurrent geen geldige handelsvergunning kan verkrijgen om een soortgelijk product voor dezelfde indicatie te verhandelen, ongeacht of er een patent bestaat.
De periode van 10 jaar wordt gereduceerd tot 6 jaar als aan het einde van het vijfde jaar wordt vastgesteld dat het product niet meer voldoet aan de criteria waarop aanwijzing was verleend. Dit geldt waar het product sufficiënt winstgevend is geworden zodat voortzetting van de volledige 10-jarige periode niet meer gerechtvaardigd kan worden. De herziening wordt op het 5-jarige moment ingeleid, en de reductie gaat in plaats op jaar 6 als criteria niet meer vervuld zijn.
Onder de Verordening (EG) nr. 1901/2006 over geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik, artikel 37, ontvangt een product met orphan-aanwijzing dat ook een vastgesteld Pediatrisch Onderzoeksplan (PIP) heeft voltooid een verlenging van 2 jaar op de orphan-marktexclusiviteitsperiode. Dit brengt de basis van 10 tot 12 jaar voor producten met voltooid pediatrisch programma. De pediatrische verlenging is een latere wetgevingstoevoeging, geen onderdeel van de originele tekstVerord. 141/2000.
Zelfs gedurende de exclusiviteitsperiode kan handelsvergunning voor een concurrerende soortgelijk product voor dezelfde indicatie worden verleend als aan één van drie voorwaarden is voldaan:
Deze uitzonderingen voorkomen dat exclusiviteit een absoluut monopolie wordt dat patiënten zou kunnen schaden door leveringstekort of onderdrukking van echt betere behandelingen.
Gemeenschapsprogramma's, nationale maatregelen en de inventaris
Geneesmiddelen met orphan-aanwijzing komen in aanmerking voor Gemeenschapsonderzoeksprogramma's, inclusief financiële hulp bij onderzoek door kleine en middelgrote ondernemingen (O&O-hulp KMO). De verordening creëerde geen eigen programma's maar opende toegang tot bestaande en toekomstige Gemeenschapsinstrumenten voor aangewezen producten en hun sponsors.
Lidstaten kunnen aanvullende stimuleringsmaatregelen voor orphan-aangewezen producten die in hun grondgebied werken vaststellen, bijvoorbeeld belastingkortingen op O&O-uitgaven, verlaagde btw-tariven voor orphan-drugs, versnelde nationale vergoedingsprocedures, of vereenvoudigde markttoetredingsvereisten. Lidstaten moeten deze maatregelen aan de Commissie melden, die een inventaris samenstelt en onderhoudt die toegankelijk is voor sponsors die EU-breed ontwikkelingsstrategie overwegen.
de vier gedefinieerde termen waarop de uitvoeringsbepalingen berusten
Gedefinieerd door verwijzing naar Richtlijn 65/65/EEG (de fundamentele geneesmiddelenrichtlijn van de EU, later vervangen door Richtlijn 2001/83/EG). De term dekt elke stof of combinatie van stoffen bedoeld ter behandeling, voorkoming of diagnose van ziekten bij mensen, of ter herstel, correctie of wijziging van fysiologische functies.
Een geneesmiddel dat voldoet aan aanwijzingscriteria van Art. 3 en waarvoor geldige aanwijzingsaanvraag onder Art. 5 is ingediend (en goedgekeurd). De status is gebonden aan een specifieke product/indicatiepaar: dezelfde molecuul zou in principe meerdere aanwijzingen voor verschillende zeldzame indicaties kunnen houden.
Elke natuurlijke of rechtspersoon gevestigd in de Gemeenschap die aanwijzingsaanvraag indient of aanwijzing bezit (Art. 2). Vestiging in Gemeenschap is vereist, betekenend dat niet-EU-entiteiten die orphan-aanwijzing willen verkrijgen dit moeten doen via een entiteit gevestigd in Gemeenschap (dochteronderneming, licentiehouder of agent).
Het Europees Geneesmiddelenbureau voor de evaluatie van geneesmiddelen (EMEA) zoals oorspronkelijk in de verordening genoemd. Het Agentschap is nu het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), dat na Brexit van Londen naar Amsterdam is verhuisd in 2019. Het Agentschap huisvest zowel het COMP-secretariaat als de CHMP.
kerngetallen, tijdlijnen en voorwaarden uit de operatieve bepalingen van de verordening
| Element | Waarde / regel | Artikel | Opmerking |
|---|---|---|---|
| Prevalentiegrens | Niet meer dan 5 per 10.000 | Art. 3, lid 1, onder a) | Personen in de Gemeenschap; OF ontoereikende-opbrengstroute is van toepassing |
| COMP-advies termijn | 90 dagen | Art. 5, lid 5 | Van ontvangst geldige aanvraag; bij consensus of 2/3-meerderheid |
| Heroverweningsverzoekvak | 90 dagen | Art. 5, lid 7 | Sponsor kan heroverweging aanvragen binnen 90 dagen na kennisgeving negatief advies |
| Commissie-besluitvak | 30 dagen | Art. 5, lid 8 | Van ontvangst COMP-advies; positieve besluiten leiden tot inschrijving in Gemeenschapsregister |
| Marktexclusiviteit: basis | 10 jaar | Art. 8, lid 1 | Van handelsvergunning; geen soortgelijk product voor dezelfde indicatie |
| Marktexclusiviteit: gereduceerd | 6 jaar | Art. 8, lid 2 | Als aan einde jaar 5 aanwijzingscriteria niet meer vervuld (product sufficiënt winstgevend) |
| Marktexclusiviteit: verlengd (als gewijzigd) | 12 jaar | Verord. 1901/2006 Art. 37 | Als orphan-sponsor vastgesteld Pediatrisch Onderzoeksplan voltooid (+2 jaar) |
| Uitzondering: toestemming | Toegestaan | Art. 8, lid 3, onder a) | Houder oorspronkelijke orphan-handelsvergunning geeft toestemming tweede aanvrager |
| Uitzondering: leveringstekort | Toegestaan | Art. 8, lid 3, onder b) | Houder kan onvoldoende hoeveelheden patiënten in Gemeenschap leveren |
| Uitzondering: klinische superioriteit | Toegestaan | Art. 8, lid 3, onder c) | Tweede product is veiliger, effectiever, of anderszins klinisch superieur; gedefinieerd in Verord. 847/2000 |
| COMP-samenstelling: lidstaat-leden | 1 per MS | Art. 4, lid 3 | Één lid per lidstaat van nationale bevoegde autoriteit |
| COMP-samenstelling: patiëntenvertegenwoordigers | 3 | Art. 4, lid 3 | Door Commissie aangewezen uit patiëntenorganisaties |
| COMP-samenstelling: door Commissie aangewezen deskundigen | 3 | Art. 4, lid 3 | Door Commissie aangewezen op aanbeveling Agentschap |
| COMP / Commissie-aangesteld mandaat | 3 jaar, eenmaal verlengbaar | Art. 4, lid 3 | Voorzitter ook 3 jaar, eenmaal verlengbaar (Art. 4, lid 4) |
| Algemeen verslag termijn | 22 januari 2006 | Art. 10 | Commissie-verslag over ervaring opgedaan in toepassing verordening |
van het Amerikaanse precedent van 1983 tot de hervormingsvoorstel 2023
sleuteltermen in het kader voor geneesmiddelen voor wezen- en zeldzame aandoeningen
primaire bronnen voor verordening en huidige stand
De samengevoegde tekst van Verordening (EG) nr. 141/2000 op EUR-Lex, inclusief volgende wijzigingen (Verord. 596/2009). Bevat volledige operatieve tekst, overwegingen en PB-referenties.
Pagina van het Europees Geneesmiddelenbureau COMP vermeldt aangewezen producten, gepubliceerde adviezen en begeleiding bij aanvraag van orphan-aanwijzing. Het EMA-orphan-register is openbaar toegankelijk en bijgewerkt met elk Commissiebesluit.
Verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie stelt uitvoeringsregels vast over criteria voor aanwijzing en definities van 'soortgelijk geneesmiddel' en 'klinische superioriteit'. CELEX 32000R0847.
OEIL-procedurebestanden voor farmacologisch hervormingspakket 2023, welke voorstelt Verord. 141/2000 te vervangen door nieuwe verordening die orphan-exclusiviteit moduleert. Volg rapporteuractie, trialoog en voorlopige akkoordstatus.
gebruik AI-aangedreven tools van Brubru voor navigatie EU-farmacologisch recht en volg hervorming 2023