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Il Regolamento (CE) n. 141/2000 ha sancito l'accordo fondamentale dell'UE sui medicinali per malattie rare: una procedura di designazione comunitaria e un insieme di incentivi in cambio dello sviluppo di prodotti per condizioni così rare che l'industria non potrebbe recuperare i costi di ricerca e sviluppo secondo le normali condizioni di mercato. Modellato sulla legge americana sui medicinali orfani del 1983.
il quadro di incentivi fondamentale dell'UE per lo sviluppo di farmaci per malattie rare
Le malattie rare colpiscono così pochi pazienti che i costi di ricerca e sviluppo per un farmaco mirato normalmente non possono essere recuperati sul mercato commerciale. Il considerando 1 del Regolamento (CE) n. 141/2000 lo riconosce direttamente: i pazienti con condizioni rare meritano la stessa qualità di trattamento degli altri, eppure la rarità della condizione è il medesimo ostacolo economico allo sviluppo.
La risposta dell'UE è stata offrire un accordo strutturato: gli sponsor che sviluppano medicinali per condizioni rare che si qualificano ricevono un pacchetto di incentivi che migliorano la redditività commerciale del progetto. In cambio, la Comunità ottiene trattamenti che il mercato altrimenti non produrrebbe. L'accordo opera a livello comunitario anziché a livello di Stati membri, utilizzando l'intera ampiezza del mercato unico dell'UE per massimizzare la popolazione di pazienti effettiva ed evitare distorsioni tra i sistemi orfani nazionali (considerando 2 e 3).
Il modello è stato esplicitamente preso in prestito dalla legge americana sui medicinali orfani del 1983 e dal suo equivalente giapponese del 1993, entrambi citati nel considerando 2. Questa è stata la prima volta che l'UE ha legiferato un quadro di incentivi comunitario completo per i medicinali per malattie rare.
Il regolamento si basa sull'articolo 95 TCE (ora articolo 114 TFUE, approssimazione del mercato interno). È stato adottato dalla procedura di codecisione secondo l'articolo 251 TCE, firmato dalla Presidente del PE Nicole Fontaine e dal Presidente del Consiglio Kimmo Hemilä (presidenza finlandese) il 16 dicembre 1999 ed è stato pubblicato nella GURI L 18 il 22 gennaio 2000. È entrato in vigore alla data di pubblicazione e si è applicato dall'adozione dei regolamenti attuativi.
Il regolamento è direttamente applicabile in tutti gli Stati membri. I suoi 11 considerando spiegano le scelte politiche; i suoi 11 articoli creano le norme operative. Norme attuative dettagliate sui criteri di designazione, definizioni di "prodotto medicinal simile" e "superiorità clinica" sono stati delegati alla Commissione e sono stati forniti come Regolamento della Commissione (CE) n. 847/2000.
Il regolamento stabilisce una procedura di designazione comunitaria (distinta dall'autorizzazione alla commercializzazione) e un pacchetto di incentivi per i medicinali orfani. Punti chiave di modifiche e stato attuale:
quattro incentivi interconnessi offerti agli sponsor in cambio della ricerca e dello sviluppo per malattie rare
Il considerando 3 spiega la logica: l'azione a livello di Stati membri da sola frammenterebbe il mercato effettivo. Creando una designazione unica in tutta l'UE e un'esclusiva di mercato unica in tutta l'UE, il regolamento mette insieme le popolazioni di pazienti di tutti gli Stati membri in un mercato, migliorando la redditività della valutazione dell'investimento per gli sponsor. L'alternativa era un patchwork di schemi orfani nazionali, che in assenza di armonizzazione hanno creato distorsioni di mercato e incertezza legale.
un regolamento quadro breve: scopo, comitato, procedura, incentivi ed entrata in vigore
Il regolamento stabilisce una procedura comunitaria per la designazione di medicinali come medicinali orfani e fornisce incentivi per la loro ricerca, sviluppo e immissione in commercio. Crea il quadro all'interno del quale gli sponsor possono richiedere e mantenere lo status di orfano, e sulla base del quale operano gli incentivi.
Quattro definizioni chiave sono stabilite:
La designazione richiede lo sponsor di dimostrare due elementi:
La Commissione è stata incaricata di adottare norme attuative che specifichino i criteri (Art. 3(2)) — forniti tramite Regolamento della Commissione (CE) n. 847/2000.
Il COMP è istituito all'interno dell'Agenzia. Sua composizione: un membro per Stato membro, più 3 rappresentanti di organizzazioni di pazienti nominati dalla Commissione, più 3 membri nominati dalla Commissione su raccomandazione dell'Agenzia (portando competenza in aree specifiche). I mandati sono di 3 anni, rinnovabili una volta. Il COMP elegge il suo presidente per un mandato di 3 anni, rinnovabile una volta. L'Agenzia fornisce il segretariato. I membri agiscono nell'interesse pubblico e sono vincolati dal segreto professionale. Il COMP:
L'intero ciclo di vita di una designazione:
Gli sponsor di prodotti designati possono richiedere consulenza scientifica dall'Agenzia sui test, studi e prove da condurre, nonché gli studi da svolgere, al fine di dimostrare la qualità, la sicurezza e l'efficacia del prodotto. Questa assistenza al protocollo è uno specifico incentivo diretto a ridurre l'incertezza scientifica e normativa dello sviluppo di farmaci orfani. Va oltre la consulenza scientifica ordinaria disponibile per tutti gli sponsor secondo la procedura centralizzata.
Gli sponsor di medicinali orfani designati che cercano un'autorizzazione alla commercializzazione sono automaticamente idonei per la procedura centralizzata senza necessità di dimostrare l'idoneità secondo i criteri del Reg. 2309/93 allora applicabile (ora Reg. 726/2004). Le esenzioni o riduzioni dalle tasse (totalmente o parzialmente) per i servizi della procedura centralizzata sono finanziate da un contributo comunitario speciale al bilancio dell'Agenzia. L'obiettivo è rimuovere le barriere di costo per cercare l'autorizzazione a livello comunitario.
L'incentivo commerciale fondamentale. Una volta concessa un'autorizzazione alla commercializzazione per un medicinale orfano, né la Comunità né gli Stati membri accetteranno, concederanno o manterranno un'autorizzazione alla commercializzazione per un medicinale simile per la stessa indicazione terapeutica per un periodo di 10 anni (Art. 8(1)).
Tre eccezioni consentono un prodotto simile concorrente durante il periodo di esclusività (Art. 8(3)):
Il periodo di esclusività è riducibile a 6 anni se alla fine dell'anno 5 i criteri di designazione non sono più soddisfatti (Art. 8(2)), incluso quando il prodotto è diventato sufficientemente redditizio. La Commissione è stata incaricata di definire "medicinale simile" e "superiorità clinica" in norme attuative (Art. 8(4)) — fornite tramite Reg. 847/2000.
I prodotti designati come orfani sono idonei agli incentivi comunitari e ai programmi, incluse le misure di assistenza alla ricerca per le PMI. Gli Stati membri possono stabilire incentivi nazionali (crediti d'imposta, sussidi, rimborso accelerato nazionale) e sono obbligati a notificare alla Commissione tali misure. La Commissione pubblica e aggiorna un inventario di tutti gli incentivi nazionali e comunitari.
La Commissione è stata richiesta di pubblicare una relazione generale sull'esperienza acquisita in seguito all'applicazione del regolamento entro il 22 gennaio 2006, coprendo in particolare il funzionamento del Registro comunitario, l'esperienza con gli incentivi e l'impatto complessivo sullo sviluppo di medicinali orfani. Questo riesame è stato opportunamente completato e ha informato successive discussioni politiche.
Il regolamento entra in vigore il giorno della sua pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea (22 gennaio 2000). Tuttavia, si applica solo dalla data di adozione dei regolamenti attuativi secondo l'Art. 3(2) (criteri di designazione) e l'Art. 8(4) (definizione di medicinale simile). Questi regolamenti attuativi sono stati adottati come Regolamento della Commissione (CE) n. 847/2000.
il test a due presupposti che uno sponsor deve soddisfare per ottenere lo status di orfano
L'articolo 3 fornisce due percorsi indipendenti per qualificarsi al primo presupposto:
Uno qualsiasi di questi percorsi, quando combinato con il secondo presupposto, soddisfa i criteri per la designazione.
Lo sponsor deve anche dimostrare che:
Il concetto di "beneficio significativo" è centrale nella pratica: copre l'efficacia migliorata, un profilo di sicurezza/tollerabilità migliore, o una rotta di somministrazione più conveniente che si traduce in una differenza clinica significativa. Il regolamento attuativo (Reg. 847/2000) definisce "beneficio significativo" e "superiorità clinica" in dettaglio.
La designazione orfana è uno status conferito dalla Commissione a una combinazione prodotto/indicazione in qualsiasi fase dello sviluppo, prima che la domanda di autorizzazione alla commercializzazione sia depositata. Non è un'autorizzazione alla commercializzazione. Le due procedure sono sequenziali: prima la designazione (via COMP), poi, separatamente, l'autorizzazione alla commercializzazione (via CHMP secondo la procedura centralizzata). La designazione sblocca gli incentivi inclusa l'esclusiva di mercato — ma l'esclusiva di mercato inizia a decorrere solo dalla concessione dell'autorizzazione alla commercializzazione.
il comitato scientifico all'interno dell'Agenzia che esamina le domande di designazione orfana
Il COMP è istituito all'interno dell'Agenzia (l'EMEA come originariamente denominata; ora EMA, Amsterdam). La sua composizione:
Tutti i membri servono mandati rinnovabili di 3 anni. Il COMP elegge il suo presidente per un mandato di 3 anni, rinnovabile una volta. L'Agenzia fornisce il segretariato. I membri agiscono nell'interesse pubblico e sono soggetti agli obblighi di segreto professionale.
Il COMP non è il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP). I due comitati sono separati all'interno dell'EMA e servono funzioni diverse:
Per un medicinale orfano, entrambi i comitati sono coinvolti in fasi diverse: COMP prima (designazione), poi CHMP (autorizzazione). La designazione da parte di COMP non preclude o influenza la valutazione scientifica indipendente di CHMP.
dalla domanda alla registrazione nel registro, e il ciclo di vita di una designazione
l'incentivo commerciale fondamentale: 10 anni, riducibile ed estensibile
Una volta concessa un'autorizzazione alla commercializzazione per un medicinale orfano, la Comunità e gli Stati membri per un periodo di 10 anni non accetteranno, concederanno o manterranno un'autorizzazione alla commercializzazione per un medicinale simile per la stessa indicazione terapeutica. Questo crea una barriera competitiva più ampia di un brevetto: è un'esclusiva di autorizzazione, il che significa che un concorrente non può ottenere un'autorizzazione alla commercializzazione valida per commercializzare un prodotto simile per la stessa indicazione, indipendentemente dal fatto che ci sia un brevetto.
Il periodo di 10 anni è ridotto a 6 anni se, alla fine del quinto anno, è stabilito che il prodotto non soddisfa più i criteri su cui era stata concessa la designazione. Questo si applica dove il prodotto è diventato sufficientemente redditizio che la continuazione del periodo completo di 10 anni non può più essere giustificata. La revisione è attivata al punto di 5 anni, e la riduzione ha effetto all'anno 6 se i criteri si trovano a non essere più soddisfatti.
Secondo il Regolamento pediatrico (CE) n. 1901/2006, articolo 37, un prodotto con designazione orfana che ha anche completato un piano di indagine pediatrica concordato (PIP) riceve un'estensione di 2 anni del periodo di esclusiva del mercato orfano. Ciò porta la linea di base da 10 a 12 anni per i prodotti con un programma pediatrico completato. L'estensione pediatrica è un aggiunta legislativa successiva, non parte del testo originale del Reg. 141/2000.
Anche durante il periodo di esclusività, un prodotto simile concorrente per la stessa indicazione può essere autorizzato se una di tre condizioni è soddisfatta:
Queste eccezioni sono progettate per prevenire che l'esclusività diventi un monopolio assoluto che potrebbe danneggiare i pazienti attraverso vincoli di fornitura o la soppressione di trattamenti genuinamente migliori.
programmi comunitari, misure nazionali e l'inventario
I prodotti designati come orfani sono idonei ai programmi di ricerca comunitari, incluso l'aiuto finanziario per la ricerca da parte di piccole e medie imprese (PMI). Il regolamento non ha creato nuovi programmi propri ma ha aperto l'accesso agli strumenti di ricerca comunitari esistenti e futuri per i prodotti designati e i loro sponsor.
Gli Stati membri possono adottare misure di incentivo aggiuntive per i prodotti designati come orfani che operano nel loro territorio, ad esempio crediti d'imposta sulla spesa in ricerca e sviluppo, aliquote IVA ridotte per i farmaci orfani, procedure di rimborso nazionale accelerate, o requisiti semplificati di immissione nel mercato. Gli Stati membri notificano queste misure alla Commissione, che compila e mantiene un inventario accessibile agli sponsor che considerano strategie di sviluppo in tutta l'UE.
i quattro termini definiti su cui si basano le disposizioni operative
Definito per riferimento alla Direttiva 65/65/CEE (la direttiva fondamentale sui medicinali dell'UE, successivamente sostituita dalla Direttiva 2001/83/CE). Il termine copre qualsiasi sostanza o combinazione di sostanze destinata a curare, prevenire o diagnosticare malattie negli esseri umani, o per ripristinare, correggere o modificare le funzioni fisiologiche.
Un medicinale che soddisfa i criteri di designazione dell'Art. 3 e per il quale è stata presentata una domanda di designazione valida secondo l'Art. 5 (e approvata). Lo status è legato a una coppia prodotto/indicazione specifica: la stessa molecola potrebbe in principio mantenere designazioni multiple per diverse indicazioni rare.
Qualsiasi persona giuridica o naturale stabilita nella Comunità che presenta una domanda di designazione o che detiene una designazione. L'istituzione comunitaria è obbligatoria, il che significa che le entità non UE che desiderano ottenere la designazione orfana devono farlo attraverso un'entità basata nella Comunità (una filiale, un licenziatario o un agente).
L'Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMEA) come originariamente denominata nel regolamento. L'Agenzia è ora l'Agenzia europea per i medicinali (EMA), che si è trasferita da Londra ad Amsterdam nel 2019 a seguito della Brexit. L'Agenzia ospita sia il segretariato del COMP che il CHMP.
numeri chiave, scadenze e condizioni dalle disposizioni operative del regolamento
| Elemento | Valore / regola | Articolo | Nota |
|---|---|---|---|
| Soglia di prevalenza | Non più di 5 ogni 10.000 | Art. 3(1)(a) | Persone nella Comunità; OPPURE il percorso di ritorno insufficiente si applica invece |
| Scadenza parere COMP | 90 giorni | Art. 5(5) | Dalla ricezione di domanda valida; per consenso o maggioranza di 2/3 |
| Finestra richiesta riesame | 90 giorni | Art. 5(7) | Lo sponsor può richiedere il riesame entro 90 giorni dalla notifica del parere negativo |
| Scadenza decisione Commissione | 30 giorni | Art. 5(8) | Dalla ricezione del parere COMP; le decisioni positive iscrivono il prodotto nel Registro comunitario |
| Esclusiva di mercato: linea di base | 10 anni | Art. 8(1) | Dalla data dell'autorizzazione alla commercializzazione; nessun prodotto simile per la stessa indicazione |
| Esclusiva di mercato: ridotta | 6 anni | Art. 8(2) | Se alla fine dell'anno 5, i criteri di designazione non sono più soddisfatti (prodotto sufficientemente redditizio) |
| Esclusiva di mercato: estesa (come modificato) | 12 anni | Reg. 1901/2006 Art. 37 | Se lo sponsor orfano completa un Piano di indagine pediatrica concordato (+2 anni) |
| Eccezione: consenso | Consentito | Art. 8(3)(a) | Il titolare dell'autorizzazione alla commercializzazione orfano originale dà il consenso al secondo richiedente |
| Eccezione: carenza di fornitura | Consentito | Art. 8(3)(b) | Il titolare non può fornire quantità sufficienti ai pazienti nella Comunità |
| Eccezione: superiorità clinica | Consentito | Art. 8(3)(c) | Il secondo prodotto è più sicuro, più efficace, o clinicamente superiore; definito nel Reg. 847/2000 |
| Composizione COMP: membri Stati membri | 1 per SM | Art. 4(3) | Un membro per Stato membro dall'autorità competente nazionale |
| Composizione COMP: rappresentanti di pazienti | 3 | Art. 4(3) | Nominati dalla Commissione da organizzazioni di pazienti |
| Composizione COMP: esperti nominati dalla Commissione | 3 | Art. 4(3) | Nominati dalla Commissione su raccomandazione dell'Agenzia |
| Mandato COMP / nominati dalla Commissione | 3 anni, rinnovabile una volta | Art. 4(3) | Anche il presidente 3 anni, rinnovabile una volta (Art. 4(4)) |
| Scadenza relazione generale | 22 gennaio 2006 | Art. 10 | Relazione della Commissione sull'esperienza acquisita nell'applicazione del regolamento |
dal precedente americano del 1983 alla proposta di riforma del 2023
termini chiave nel quadro dei medicinali orfani
fonti primarie per il regolamento e il suo stato attuale
Il testo consolidato del Regolamento (CE) n. 141/2000 su EUR-Lex, incluse le modifiche successive (Reg. 596/2009). Contiene il testo operativo completo, i considerando e i riferimenti alla GURI.
La pagina COMP dell'Agenzia europea per i medicinali elenca i prodotti designati, i pareri pubblicati e la guida per la presentazione della domanda di designazione orfana. Il registro orfano dell'EMA è accessibile pubblicamente e aggiornato con ogni decisione della Commissione.
Il Regolamento della Commissione (CE) n. 847/2000 stabilisce norme attuative sui criteri di designazione e definizioni di "medicinale simile" e "superiorità clinica". CELEX 32000R0847.
I fascicoli procedurali OEIL per il pacchetto di riforma farmaceutica dell'UE del 2023, che propone di sostituire il Reg. 141/2000 con un nuovo regolamento che modula l'esclusività orfana. Traccia l'attività del relatore, il progresso del trilogo e lo stato dell'accordo provvisorio.
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