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Intelligence politique européenne
Le Règlement (CE) nº 141/2000 a établi l'accord fondamental de l'UE sur les médicaments contre les maladies rares : une procédure de désignation communautaire et un ensemble d'incitations en échange du développement de produits pour des conditions si rares que l'industrie ne pourrait pas récupérer les coûts de R&D dans des conditions de marché normales. Calquée sur la Loi américaine de 1983 sur les médicaments orphelins.
le cadre d'incitations fondateur de l'UE pour le développement de médicaments contre les maladies rares
Les maladies rares affectent si peu de patients que les coûts de recherche et développement d'un médicament ciblé ne peuvent généralement pas être récupérés sur le marché commercial. Le Considérant 1 du Règlement (CE) nº 141/2000 l'acknowledge directement : les patients atteints de conditions rares méritent la même qualité de traitement que les autres, pourtant la rareté de la condition est elle-même l'obstacle économique au développement.
La réponse de l'UE a été d'offrir un accord structuré : les sponsors qui développent des médicaments pour des conditions rares qualifiantes reçoivent un paquet d'incitations qui améliorent la viabilité commerciale du projet. En échange, la Communauté obtient des traitements que le marché ne produirait pas autrement. L'accord opère au niveau communautaire plutôt qu'au niveau des États membres, en utilisant l'ensemble du marché unique de l'UE pour maximiser la population de patients effective et éviter les distorsions entre les régimes orphelins nationaux (Considérants 2 et 3).
Le modèle a été explicitement emprunté à la Loi américaine de 1983 sur les médicaments orphelins et à l'équivalent japonais de 1993, tous deux cités au Considérant 2. C'était la première fois que l'UE légiférait sur un cadre d'incitations complètes au niveau communautaire pour les médicaments contre les maladies rares.
Le règlement repose sur l'article 95 TCE (maintenant article 114 TFUE, approximation du marché interne). Il a été adopté selon la procédure de codécision en vertu de l'article 251 TCE, signé par la Présidente du Parlement européen Nicole Fontaine et le Président du Conseil Kimmo Hemilä (présidence finlandaise) le 16 décembre 1999, et publié au JO L 18 le 22 janvier 2000. Il est entré en vigueur à la date de publication et s'est appliqué à partir de l'adoption des règlements d'application.
Le règlement est directement applicable dans tous les États membres. Ses 11 considérants expliquent les choix politiques ; ses 11 articles créent les règles opérationnelles. Les règles détaillées de mise en œuvre sur les critères de désignation, les définitions de « produit médicinal similaire » et « supériorité clinique » ont été déléguées à la Commission et fournies en tant que Règlement de la Commission (CE) nº 847/2000.
Le règlement établit une procédure de désignation communautaire (distincte de l'autorisation de mise sur le marché) et un paquet d'incitations pour les médicaments orphelins. Points clés des modifications et de l'état actuel :
quatre incitations imbriquées offertes aux sponsors en échange de R&D contre les maladies rares
Le Considérant 3 explique la logique : l'action au niveau des États membres seule fragmenterait le marché effectif. En créant une seule désignation au niveau de l'UE et une seule période d'exclusivité de marché au niveau de l'UE, le règlement regroupe les populations de patients de tous les États membres sur un seul marché, améliorant la viabilité de l'investissement pour les sponsors. L'alternative était une mosaïque de régimes orphelins nationaux, qui en l'absence d'harmonisation créaient des distorsions de marché et une incertitude juridique.
un règlement-cadre court : objectif, comité, procédure, incitations et entrée en vigueur
Le règlement établit une procédure communautaire pour la désignation des médicaments comme produits médicaux orphelins et fournit des incitations pour leur recherche et développement et leur mise sur le marché. Il crée le cadre dans lequel les sponsors peuvent demander et maintenir le statut orphelin, et sur la base duquel les incitations opèrent.
Quatre définitions clés sont établies :
La désignation exige que le sponsor démontre deux éléments :
La Commission a été chargée d'adopter des règles d'application spécifiant les critères (Art 3(2)), fournies via le Règlement de la Commission (CE) nº 847/2000.
La COMP est établie au sein de l'Agence. Sa composition : un membre par État membre, plus 3 représentants nommés par la Commission des organisations de patients, plus 3 membres nommés par la Commission sur la recommandation de l'Agence (apportant une expertise dans des domaines spécifiques). Les mandats sont de 3 ans, renouvelables une fois. La COMP élit son président pour un mandat de 3 ans, renouvelable une fois. L'Agence fournit le secrétariat. Les membres agissent dans l'intérêt public et sont liés par le secret professionnel. La COMP :
Le cycle de vie complet d'une désignation :
Les sponsors de produits désignés peuvent demander des conseils scientifiques de l'Agence sur les tests et essais à conduire, et les études à mener, dans le but de démontrer la qualité, sécurité et efficacité du produit. Cette assistance au protocole est une incitation spécifique visant à réduire l'incertitude scientifique et réglementaire du développement de médicaments orphelins. Elle va au-delà du conseil scientifique ordinaire disponible pour tous les sponsors selon la procédure centralisée.
Les sponsors de médicaments orphelins désignés qui cherchent une autorisation de mise sur le marché sont automatiquement admissibles à la procédure centralisée sans avoir besoin de démontrer l'admissibilité selon les critères du Rég 2309/93 applicable à l'époque (maintenant Rég 726/2004). Les exonérations ou réductions de frais (entièrement ou partiellement) pour les services de procédure centralisée sont financées par une contribution spéciale de la Communauté au budget de l'Agence. L'objectif est d'éliminer les obstacles financiers à la demande d'autorisation au niveau communautaire.
L'incitation commerciale fondamentale. Une fois qu'une autorisation de mise sur le marché a été accordée pour un médicament orphelin, ni la Communauté ni les États membres n'accepteront, n'accorderont ou ne maintiendront une autorisation de mise sur le marché pour un produit médicinal similaire pour la même indication thérapeutique pendant une période de 10 ans (Art 8(1)).
Trois dérogations permettent un produit concurrent similaire pendant la période d'exclusivité (Art 8(3)) :
La période d'exclusivité est réductible à 6 ans si à la fin de l'année 5 les critères de désignation ne sont plus satisfaits (Art 8(2)), y compris où le produit est devenu suffisamment rentable. La Commission a été chargée de définir « produit médicinal similaire » et « supériorité clinique » dans les règles d'application (Art 8(4)), fournies via le Rég 847/2000.
Les produits désignés orphelins sont admissibles aux incitations et programmes communautaires, y compris les mesures d'aide à la recherche pour les PME. Les États membres peuvent établir des mesures d'incitation nationales (crédits d'impôt, subventions, remboursement national accéléré) et sont tenus de notifier la Commission de ces mesures. La Commission publie et met à jour un inventaire de toutes les incitations nationales et communautaires.
La Commission était tenue de publier un rapport général sur l'expérience acquise à la suite de l'application du règlement avant le 22 janvier 2006, couvrant en particulier le fonctionnement du Registre communautaire, l'expérience avec les incitations et l'impact global sur le développement des médicaments orphelins. Cet examen a été dûment complété et a éclairé la discussion politique ultérieure.
Le règlement entre en vigueur le jour de sa publication au Journal officiel de l'Union européenne (22 janvier 2000). Cependant, il s'applique uniquement à partir de la date d'adoption des règlements d'application en vertu de l'Art 3(2) (critères de désignation) et de l'Art 8(4) (définition de produit médicinal similaire). Ces règlements d'application ont été adoptés comme le Règlement de la Commission (CE) nº 847/2000.
le test à deux conditions qu'un sponsor doit satisfaire pour obtenir le statut orphelin
L'article 3 fournit deux voies indépendantes pour satisfaire la première condition :
L'une ou l'autre voie, lorsqu'elle est combinée avec la Condition (b), satisfait aux critères de désignation.
Le sponsor doit également montrer que soit :
Le concept de « bénéfice significatif » est central à la pratique : il couvre l'efficacité améliorée, un profil de sécurité/tolérance meilleur, ou une voie d'administration plus pratique qui se traduit par une différence clinique significative. Le règlement d'application (Rég 847/2000) définit « bénéfice significatif » et « supériorité clinique » en détail.
La désignation orpheline est un statut conféré par la Commission sur une combinaison produit/indication à tout stade du développement, avant que la demande d'autorisation de mise sur le marché ne soit déposée. Ce n'est pas une autorisation de mise sur le marché. Les deux procédures sont séquentielles : d'abord la désignation (via COMP), puis séparément, l'autorisation de mise sur le marché (via CHMP selon la procédure centralisée). La désignation déverrouille les incitations y compris l'exclusivité de marché, mais l'exclusivité de marché ne commence à s'exécuter qu'à partir de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché.
le comité scientifique au sein de l'Agence qui examine les demandes de désignation orpheline
La COMP est établie au sein de l'Agence (l'EMEA comme initialement nommée ; maintenant AEM, Amsterdam). Son adhésion :
Tous les membres servent des mandats de 3 ans renouvelables. La COMP élit son Président pour un mandat de 3 ans, renouvelable une fois. L'Agence fournit le secrétariat. Les membres agissent dans l'intérêt public et sont soumis aux obligations de secret professionnel.
La COMP n'est pas le Comité pour les médicaments à usage humain (CHMP). Les deux comités sont distincts au sein de l'AEM et servent des fonctions différentes :
Pour un médicament orphelin, les deux comités sont impliqués à différents stades : COMP d'abord (désignation), puis CHMP (autorisation). La désignation par la COMP ne préjuge pas et n'influence pas l'évaluation scientifique indépendante du CHMP.
de la demande à l'inscription au registre, et le cycle de vie d'une désignation
l'incitation commerciale fondamentale : 10 ans, réductible et extensible
Une fois qu'une autorisation de mise sur le marché pour un médicament orphelin a été accordée, la Communauté et les États membres n'accepteront pas, n'accorderont pas ou ne maintiendront pas une autorisation de mise sur le marché pour un produit médicinal similaire pour la même indication thérapeutique pendant une période de 10 ans. Cela crée une barrière concurrentielle plus large qu'un brevet : c'est une exclusivité d'autorisation, ce qui signifie qu'un concurrent ne peut pas obtenir une autorisation de mise sur le marché valide pour commercialiser un produit similaire pour la même indication, indépendamment du fait qu'il y ait un brevet ou non.
La période de 10 ans est réduite à 6 ans si, à la fin de la cinquième année, il est établi que le produit ne répond plus aux critères sur lesquels la désignation a été accordée. Cela s'applique où le produit est devenu suffisamment rentable pour que la continuation de la période complète de 10 ans ne puisse plus être justifiée. L'examen est déclenché au point d'année 5, et la réduction prend effet à l'année 6 si les critères ne sont plus satisfaits.
En vertu du Règlement sur les médicaments pédiatriques (CE) nº 1901/2006, Article 37, un produit avec désignation orpheline qui a également complété un Plan d'investigation pédiatrique (PIP) agréé reçoit une prolongation de 2 ans de la période d'exclusivité de marché orpheline. Cela porte la ligne de base de 10 à 12 ans pour les produits avec un programme pédiatrique complété. L'extension pédiatrique est un ajout législatif ultérieur, ne faisant pas partie du texte original du Rég 141/2000.
Même pendant la période d'exclusivité, un produit concurrent similaire pour la même indication peut être autorisé si l'une de trois conditions est satisfaite :
Ces dérogations sont conçues pour empêcher l'exclusivité de devenir un monopole absolu qui pourrait nuire aux patients par des contraintes d'approvisionnement ou la suppression des traitements véritablement meilleurs.
Programmes communautaires, mesures nationales et inventaire
Les produits désignés orphelins sont admissibles aux programmes de recherche communautaires, y compris l'assistance financière à la recherche par les petites et moyennes entreprises (aide à la recherche PME). Le règlement n'a pas créé de nouveaux programmes par lui-même mais a ouvert l'accès aux instruments existants et futurs de recherche communautaires pour les produits désignés et leurs sponsors.
Les États membres peuvent adopter des mesures d'incitation supplémentaires pour les produits désignés orphelins opérant sur leur territoire, par exemple les crédits d'impôt sur les dépenses en R&D, les taux de TVA réduits pour les médicaments orphelins, les procédures de remboursement national accélérées, ou les exigences d'entrée sur le marché simplifiées. Les États membres notifient ces mesures à la Commission, qui compile et maintient un inventaire accessible aux sponsors envisageant des stratégies de développement au niveau de l'UE.
les quatre termes définis sur lesquels les dispositions opérationnelles se fondent
Défini par référence croisée à la Directive 65/65/CEE (la directive fondamentale de l'UE sur les produits médicaux, ultérieurement remplacée par la Directive 2001/83/CE). Le terme couvre toute substance ou combinaison de substances destinée à traiter, prévenir ou diagnostiquer une maladie chez les humains, ou à restaurer, corriger ou modifier les fonctions physiologiques.
Un médicament répondant aux critères de désignation de l'Art 3 et pour lequel une demande de désignation valide a été soumise en vertu de l'Art 5 (et approuvée). Le statut est lié à une paire produit/indication spécifique : la même molécule pourrait en principe détenir plusieurs désignations pour différentes indications rares.
Toute personne physique ou morale établie dans la Communauté qui soumet une demande de désignation ou qui détient une désignation. L'établissement dans la Communauté est requis, ce qui signifie que les entités non-UE qui souhaitent obtenir une désignation orpheline doivent le faire par l'intermédiaire d'une entité basée dans la Communauté (une filiale, un licencié ou un agent).
L'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA) telle qu'initialement nommée dans le règlement. L'Agence est maintenant l'Agence européenne des médicaments (AEM), qui s'est relocalisée de Londres à Amsterdam en 2019 suite au Brexit. L'Agence héberge à la fois le secrétariat de la COMP et le CHMP.
chiffres clés, calendriers et conditions à partir des dispositions opérationnelles du règlement
| Élément | Valeur / règle | Article | Remarque |
|---|---|---|---|
| Seuil de prévalence | Pas plus de 5 sur 10 000 | Art 3(1)(a) | Personnes dans la Communauté ; OU la voie de rendement insuffisant s'applique à la place |
| Délai d'avis de la COMP | 90 jours | Art 5(5) | À partir de la réception de la demande valide ; par consensus ou majorité des 2/3 |
| Fenêtre de demande de nouvel examen | 90 jours | Art 5(7) | Le sponsor peut demander un nouvel examen dans les 90 jours suivant la notification de l'avis négatif |
| Délai de décision de la Commission | 30 jours | Art 5(8) | À partir de la réception de l'avis de la COMP ; les décisions positives inscrivent le produit au Registre communautaire |
| Exclusivité de marché : ligne de base | 10 ans | Art 8(1) | À partir de la date d'autorisation de mise sur le marché ; aucun produit similaire pour la même indication |
| Exclusivité de marché : réduite | 6 ans | Art 8(2) | Si à la fin de l'année 5, les critères de désignation ne sont plus satisfaits (produit suffisamment rentable) |
| Exclusivité de marché : étendue (telle que modifiée) | 12 ans | Rég 1901/2006 Art 37 | Si le sponsor orphelin complète un Plan d'investigation pédiatrique agréé (+2 ans) |
| Dérogation : consentement | Autorisée | Art 8(3)(a) | Le titulaire de l'AMM orpheline originale donne son consentement au deuxième demandeur |
| Dérogation : pénurie d'approvisionnement | Autorisée | Art 8(3)(b) | Le titulaire ne peut pas fournir des quantités suffisantes aux patients dans la Communauté |
| Dérogation : supériorité clinique | Autorisée | Art 8(3)(c) | Le deuxième produit est plus sûr, plus efficace, ou autrement cliniquement supérieur ; défini dans le Rég 847/2000 |
| Composition de la COMP : membres des États membres | 1 par EM | Art 4(3) | Un membre par État membre issu de l'autorité compétente nationale |
| Composition de la COMP : représentants des patients | 3 | Art 4(3) | Nommés par la Commission parmi les organisations de patients |
| Composition de la COMP : experts nommés par la Commission | 3 | Art 4(3) | Nommés par la Commission sur recommandation de l'Agence |
| Mandat de la COMP / Commission-nominated | 3 ans, renouvelable une fois | Art 4(3) | Le président également 3 ans, renouvelable une fois (Art 4(4)) |
| Délai du rapport général | 22 janvier 2006 | Art 10 | Rapport de la Commission sur l'expérience acquise en appliquant le règlement |
du précédent américain de 1983 à la proposition de réforme de 2023
termes clés du cadre des médicaments orphelins
sources primaires pour le règlement et son état actuel
Le texte consolidé du Règlement (CE) nº 141/2000 sur EUR-Lex, y compris les modifications ultérieures (Rég 596/2009). Contient le texte opérationnel complet, les considérants et les références du JO.
La page COMP de l'Agence européenne des médicaments répertorie les produits désignés, les avis publiés et les conseils sur la demande de désignation orpheline. Le registre orphelin de l'AEM est accessible au public et mis à jour avec chaque décision de la Commission.
Le Règlement de la Commission (CE) nº 847/2000 pose les règles d'application sur les critères de désignation et les définitions de « produit médicinal similaire » et « supériorité clinique ». CELEX 32000R0847.
Les fichiers de procédure OEIL pour le paquet de réforme pharmaceutique de l'UE de 2023, qui propose de remplacer le Rég 141/2000 par un nouveau règlement modulant l'exclusivité orpheline. Suivez l'activité du rapporteur, la progression des trilogues et l'état de l'accord provisoire.
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